Senyawa dari Jamur Buka Harapan Baru Terapi Kanker

UNTUK pertama kalinya, para ahli kimia dari Massachusetts Institute of Technology (MIT) berhasil membuat di laboratorium sebuah molekul jamur bernama verticillin A. Senyawa ini pertama kali ditemukan lebih dari 50 tahun lalu dan sejak lama diakui memiliki potensi sebagai agen antikanker.

Secara kimia, verticillin A memiliki struktur khas ETP dengan jembatan disulfida (–S–S–). Struktur ini membuat molekul tersebut sangat reaktif terhadap protein di dalam sel. Meski hanya berbeda beberapa atom dari molekul lain yang serupa, tingkat kerumitan strukturnya membuat verticillin A jauh lebih sulit disintesis dibandingkan senyawa terkait.

“Kami kini memiliki pemahaman yang jauh lebih baik tentang bagaimana perubahan struktur yang sangat kecil dapat secara signifikan meningkatkan tingkat kesulitan dalam proses sintesis,” ujar Mohammad Movassaghi, profesor kimia MIT.

“Sekarang kami memiliki teknologi yang memungkinkan kami tidak hanya mengakses senyawa ini untuk pertama kalinya, lebih dari 50 tahun setelah diisolasi, tetapi juga menciptakan berbagai varian yang dirancang khusus untuk studi yang lebih mendalam,” tambahnya.

Dalam percobaan menggunakan sel kanker manusia, salah satu bentuk verticillin A yang telah dimodifikasi menunjukkan aktivitas yang sangat kuat terhadap tumor otak pediatrik langka yang dikenal sebagai glioma garis tengah difus. Meski demikian, para peneliti menegaskan bahwa pengujian lanjutan masih diperlukan sebelum senyawa ini dapat dinilai layak untuk penggunaan klinis.

Movassaghi dan Jun Qi, profesor kedokteran di Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center serta Harvard Medical School, tercatat sebagai penulis senior studi ini. Penelitian tersebut dipublikasikan pada 2 Desember di Journal of the American Chemical Society. Walker Knauss PhD ’24 menjadi penulis utama makalah tersebut.

Xiuqi Wang, ahli kimia obat dan biologi kimia di Dana-Farber, serta Mariella Filbin, direktur penelitian Program Neurologi-Onkologi Pediatrik di Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center, juga terlibat sebagai penulis.

Sintesis yang Kompleks

Para peneliti pertama kali melaporkan isolasi verticillin A dari jamur—yang menggunakannya sebagai mekanisme perlindungan terhadap patogen—pada tahun 1970. Verticillin A dan senyawa jamur sejenis menarik perhatian karena potensi antikanker dan antimikrobanya, namun tingkat kompleksitasnya membuat senyawa ini sangat sulit disintesis.

Pada tahun 2009, laboratorium Movassaghi melaporkan sintesis (+)-11,11′-dideoxyverticillin A, senyawa jamur yang strukturnya mirip dengan verticillin A. Molekul ini memiliki 10 cincin dan delapan pusat stereogenik, yakni atom karbon yang terikat pada empat gugus kimia berbeda. Gugus-gugus tersebut harus tersusun dengan orientasi yang tepat, atau stereokimia yang benar, terhadap bagian molekul lainnya.

Namun, meskipun sintesis tersebut berhasil, pembuatan verticillin A tetap menjadi tantangan besar. Padahal, perbedaan antara verticillin A dan (+)-11,11′-dideoxyverticillin A hanya terletak pada keberadaan dua atom oksigen.

“Kedua atom oksigen itu sangat membatasi pilihan transformasi kimia yang dapat dilakukan,” jelas Movassaghi.
“Hal tersebut membuat senyawanya jauh lebih rapuh dan sensitif, sehingga meskipun kami telah mencatat banyak kemajuan metodologis selama bertahun-tahun, molekul ini tetap menghadirkan tantangan besar.”

Kedua senyawa verticillin A tersusun dari dua fragmen identik yang harus digabungkan untuk membentuk molekul dimer. Dalam sintesis (+)-11,11′-dideoxyverticillin A, reaksi dimerisasi dilakukan mendekati tahap akhir, lalu diikuti dengan penambahan empat ikatan karbon-sulfur yang krusial.

Namun, saat mencoba mensintesis verticillin A, para peneliti mendapati bahwa menunda penambahan ikatan karbon-sulfur hingga tahap akhir justru menghasilkan stereokimia yang keliru. Hal ini memaksa mereka untuk merancang ulang strategi dan menyusun urutan sintesis yang sepenuhnya berbeda.