Sisi Gelap Vitamin A: Bagaimana Nutrisi Justru Membantu Sel Kanker Menghindari Sistem Kekebalan Tubuh

Vaksin sel dendritik dibuat dengan mengumpulkan sel imun yang belum matang dari darah pasien dan menumbuhkannya di laboratorium. Sel-sel ini kemudian dipaparkan pada antigen kanker yang diambil dari tumor pasien sendiri, dengan tujuan melatihnya untuk mengenali dan menyerang kanker setelah dikembalikan ke tubuh.

Secara teori, pendekatan ini seharusnya memicu respons imun yang kuat. Namun kenyataannya, vaksin DC sering menghasilkan hasil yang mengecewakan, bahkan ketika para ilmuwan telah meningkatkan kemampuan mereka untuk mengidentifikasi antigen kanker yang paling relevan. Fang, Kang, dan rekan-rekan mereka, termasuk Esposito dan Direktur Cabang Princeton Joshua Rabinowitz, mengungkap alasan utama dari masalah ini.

“Kami menemukan bahwa dalam kondisi yang umum digunakan untuk memproduksi vaksin DC, sel dendritik yang berdiferensiasi mulai mengekspresikan ALDH1a2, menghasilkan asam retinoat dalam jumlah tinggi,” kata Fang. “Jalur pensinyalan nuklir yang diaktifkannya kemudian menekan pematangan DC, mengurangi kemampuan sel-sel ini untuk memicu imunitas anti-tumor. Mekanisme yang sebelumnya tidak diketahui ini kemungkinan berkontribusi pada kinerja vaksin DC dan vaksin kanker lainnya yang sebagian besar suboptimal yang telah berulang kali terlihat dalam uji klinis.”

Situasi ini semakin rumit karena asam retinoat yang dilepaskan oleh sel dendritik (DC) juga mendorong pembentukan makrofag. Sel-sel imun ini kurang efektif dibandingkan DC dalam memicu respons antikanker. Seiring dengan akumulasi makrofag menggantikan sel dendritik, efektivitas keseluruhan vaksin DC semakin menurun.

Para peneliti menunjukkan bahwa memblokir ALDH1a2, baik dengan mengganggu gen atau dengan menggunakan KyA33, mengembalikan perkembangan dan fungsi sel dendritik normal. Vaksin DC yang disiapkan dengan adanya KyA33 menghasilkan respons imun yang kuat dan spesifik antigen pada model melanoma tikus. Respons ini menunda pembentukan tumor dan memperlambat perkembangan penyakit. Ketika diberikan secara langsung, KyA33 juga bertindak sendiri sebagai imunoterapi, mengurangi pertumbuhan tumor pada tikus.

Menyelesaikan paradoks lama

Pengembangan inhibitor ALDH1a2/3 ini sendiri merupakan pencapaian yang patut diperhatikan. Dari selusin jalur pensinyalan reseptor nuklir klasik, jalur yang diaktifkan oleh asam retinoat adalah jalur pertama yang ditemukan, tetapi tetap menjadi satu-satunya yang belum berhasil ditargetkan oleh obat.

Makalah iScience tersebut menjelaskan pendekatan komputasi hibrida dan skrining obat skala besar yang digunakan Esposito, Kang, dan kolega mereka untuk mengembangkan inhibitor mereka. Dengan alat unik yang ditawarkan oleh senyawa-senyawa baru ini, para peneliti mampu memecahkan paradoks yang tampak jelas mengenai pensinyalan nuklir retinoid pada kanker.

Asam retinoat telah terbukti menginduksi penghentian pertumbuhan dan kematian sel kanker dalam kultur sel laboratorium, sebuah temuan yang telah menjadikan vitamin A memiliki kemampuan antikanker dalam imajinasi populer. Di sisi lain, berbagai bukti, termasuk temuan uji klinis utama, menunjukkan bahwa asupan vitamin A yang tinggi justru meningkatkan kejadian kanker (dan penyakit kardiovaskular ) serta angka kematian terkait. Selain itu, peningkatan ekspresi enzim ALDH1A dalam tumor dikaitkan dengan angka harapan hidup yang rendah pada berbagai jenis kanker. Untuk mengatasi paradoks ini, banyak penelitian telah mencoba, dengan sedikit keberhasilan, untuk memisahkan peran enzim ALDH1A dalam sel dari produksi asam retinoat.

“Studi kami mengungkap dasar mekanistik dari paradoks ini,” kata Esposito. “Kami telah menunjukkan bahwa ALDH1a3 diekspresikan secara berlebihan dalam berbagai jenis kanker untuk menghasilkan asam retinoat, tetapi sel kanker kehilangan responsivitasnya terhadap sinyal reseptor retinoid, sehingga menghindari potensi efek antiproliferatif atau diferensiasinya. Ini sebagian menjelaskan paradoks efek vitamin A pada pertumbuhan kanker.”

Menargetkan Lingkungan Mikro Tumor

Bagian lainnya, menurut temuan Esposito, Kang, dan rekan-rekannya, adalah bahwa asam retinoat tidak memengaruhi sel kanker itu sendiri, melainkan disekresikan ke dalam lingkungan mikro tumor untuk menekan respons imun anti-kanker. Salah satu caranya adalah dengan mengganggu respons sel T terhadap kanker.

Untuk membuktikan hal ini, para peneliti menunjukkan bahwa inhibitor ALDH1a3 baru ini berfungsi sebagai imunoterapi ampuh pada model kanker tikus dengan merangsang sistem kekebalan tubuh untuk menyerang tumor.