Sisi Gelap Vitamin A: Bagaimana Nutrisi Justru Membantu Sel Kanker Menghindari Sistem Kekebalan Tubuh

Para ilmuwan baru-baru ini mengungkap bagaimana metabolit vitamin A dapat menekan kekebalan anti-kanker.

Para ilmuwan di Cabang Universitas Princeton dari Institut Ludwig untuk Penelitian Kanker telah menemukan cara-cara baru di mana molekul turunan vitamin A, asam retinoat all-trans , mengganggu kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk melawan kanker. Penelitian mereka menunjukkan bahwa senyawa ini dapat melemahkan respons kekebalan anti-kanker alami dan, dalam kondisi tertentu, mengurangi efektivitas kelas vaksin kanker yang menjanjikan.

Dari SciTechDaily, metabolit vitamin A, yang juga disebut retinoid, telah lama menjadi subjek perdebatan dalam bidang kedokteran, dengan berbagai penelitian yang menunjukkan efek menguntungkan dan merugikan. Dilaporkan dalam dua studi terpisah, temuan baru ini membantu memperjelas kontroversi yang telah berlangsung lama ini. Temuan ini juga menandai langkah penting menuju pengembangan kandidat obat pertama yang mampu menghentikan jalur pensinyalan seluler yang dipicu oleh asam retinoat.

Dua Studi Komplementer

Salah satu penelitian, yang diterbitkan di Nature Immunology dan dipimpin oleh peneliti Ludwig Princeton, Yibin Kang, dan mahasiswa pascasarjana Cao Fang, berfokus pada asam retinoat yang diproduksi oleh sel dendritik (DC) dalam sistem kekebalan tubuh. Tim tersebut menemukan bahwa molekul ini mengubah perilaku DC sedemikian rupa sehingga mendorong toleransi imun terhadap tumor. Akibatnya, respons imun yang biasanya menyerang sel kanker menjadi teredam.

Toleransi imun ini secara langsung melemahkan vaksin sel dendritik, suatu jenis imunoterapi yang dirancang untuk merangsang respons anti-tumor yang kuat. Para peneliti juga menjelaskan pembuatan dan pengujian praklinis senyawa baru yang memblokir produksi asam retinoat baik pada sel kanker maupun sel dendritik. Dikenal sebagai KyA33, obat ini secara signifikan meningkatkan kinerja vaksin sel dendritik dalam studi hewan dan mungkin juga berfungsi sebagai imunoterapi kanker mandiri.

Studi kedua, yang dipimpin oleh mantan mahasiswa pascasarjana laboratorium Kang, Mark Esposito, dan diterbitkan di iScience , menjelaskan bagaimana para peneliti secara sistematis merancang dan menguji obat-obatan yang mencegah produksi asam retinoat, sehingga secara efektif membungkam sinyal retinoid di dalam sel.

Meskipun retinoid telah dipelajari selama lebih dari seratus tahun, upaya untuk menciptakan obat yang secara aman dan efektif memblokir sinyalnya berulang kali gagal. Strategi penemuan obat yang diuraikan dalam penelitian ini mengatasi tantangan tersebut dan menjadi dasar pengembangan KyA33.

“Secara keseluruhan, temuan kami mengungkapkan pengaruh luas asam retinoat dalam melemahkan respons imun yang sangat penting terhadap kanker,” kata Kang. “Dalam mengeksplorasi fenomena ini, kami juga memecahkan tantangan lama dalam farmakologi dengan mengembangkan inhibitor sinyal asam retinoat yang aman dan selektif serta menetapkan bukti konsep praklinis untuk penggunaannya dalam imunoterapi kanker.”

Toleransi yang mematikan

Asam retinoat dihasilkan oleh enzim yang disebut ALDH1a3, yang seringkali hadir dalam kadar tinggi pada sel kanker manusia. Enzim yang terkait erat, ALDH1a2, menghasilkan molekul yang sama pada jenis DC tertentu.

Setelah diproduksi, asam retinoat berikatan dengan reseptor di inti sel dan memicu serangkaian peristiwa molekuler yang mengubah cara gen diekspresikan. Di usus, asam retinoat yang dibuat oleh sel dendritik (DC) diketahui mendorong pembentukan sel T regulator (Treg), yang membantu mencegah reaksi autoimun yang berbahaya. Namun, hingga saat ini, para ilmuwan belum sepenuhnya memahami bagaimana asam retinoat memengaruhi sel dendritik itu sendiri.

Sel dendritik memainkan peran sentral dalam mengoordinasikan pertahanan imun. Mereka terus-menerus memantau tubuh untuk mencari tanda-tanda infeksi atau kanker. Ketika mereka menemukan bahaya, mereka memecah protein yang terkait dengan penyakit, yang dikenal sebagai antigen, dan menyajikannya kepada sel T. Proses ini mengaktifkan sel T, memungkinkan mereka untuk mencari dan menghancurkan sel yang terinfeksi atau sel kanker.

Mengapa Vaksin DC Seringkali Gagal