Strategi Baru Melawan Hepatitis B dengan Membungkam DNA Virus

Memberi Tanda Agar Gen Virus Tidak Dibaca

Untuk memahami mekanismenya, epigenetik dapat dibayangkan sebagai lapisan pengaturan di atas DNA. Urutan DNA menyimpan informasi genetik, tetapi sel memiliki sistem yang menentukan gen mana yang harus dibaca dan mana yang harus ditekan. Salah satu mekanisme utama tersebut adalah metilasi DNA.

Dalam proses metilasi, gugus kimia berupa metil ditambahkan pada lokasi tertentu, terutama pada bagian DNA yang mengandung basa sitosin dalam konteks CpG. Pola metilasi ini dapat memengaruhi akses mesin sel terhadap DNA dan menyebabkan aktivitas gen tertentu menurun secara drastis. Inilah mekanisme yang dimanfaatkan oleh CRMA-1001.

Terapi ini terdiri atas guide RNA (gRNA) dan mRNA yang dikemas dalam nanopartikel lipid (lipid nanoparticle atau LNP). Setelah masuk ke sel hati, mRNA menghasilkan protein pengatur epigenetik, sementara gRNA mengarahkan protein tersebut ke lokasi spesifik pada DNA HBV. Protein tersebut mengandung dCas9 sebagai domain pengikat DNA, domain KRAB yang berperan dalam represi transkripsi, serta komponen enzim DNA methyltransferase (seperti DNMT3A dan DNMT3L).

Ketika kompleks tersebut mencapai sasaran, DNA HBV diberi tanda metilasi pada area di sekitar lokasi pengikatan. Penelitian menunjukkan bahwa efek metilasi dapat mencakup wilayah hingga sekitar 1,5 kilobasa di kedua sisi lokasi sasaran. Akibatnya, DNA virus tidak dipotong, tetapi aktivitas transkripsinya ditekan. Jika pengeditan gen konvensional dianalogikan sebagai menghapus atau mengganti huruf dalam sebuah buku, pengeditan epigenetik lebih mirip memberikan tanda “jangan dibaca” pada halaman tertentu.

Tanda yang Bertahan

Lebih Lama

Salah satu aspek menarik dari pendekatan ini adalah perbedaan antara keberadaan obat dan keberadaan efek biologisnya. Komponen protein dan RNA yang digunakan untuk melakukan pengeditan epigenetik tidak harus berada dalam sel untuk waktu yang sangat lama. Setelah tugasnya selesai, komponen tersebut dapat menghilang. Namun, tanda epigenetik yang sudah terbentuk dapat bertahan lebih lama.

Penelitian menunjukkan bahwa meskipun protein dan gRNA CRMA-1001 memiliki masa hidup relatif singkat di hepatosit, perubahan metilasi yang ditimbulkannya dapat bertahan dan menghasilkan penekanan transkripsi virus dalam jangka panjang. Konsep ini penting karena tujuan akhirnya bukan sekadar memberikan obat antivirus setiap hari untuk menekan jumlah virus, tetapi mencari terapi dengan durasi pemberian yang lebih terbatas namun menghasilkan pengendalian virus yang jauh lebih tahan lama.

Keunggulan lain dari pendekatan ini adalah kemampuannya menargetkan dua sumber materi genetik HBV sekaligus: cccDNA di dalam inti sel hati dan DNA HBV yang telah terintegrasi ke dalam genom sel manusia. Dalam penelitian pada sel hati manusia yang terinfeksi HBV, CRMA-1001 berhasil menurunkan kadar HBsAg dan HBeAg hingga 98 persen dibandingkan kelompok kontrol.

Memasuki Tahap Uji Klinis

Perkembangan penting dari teknologi ini adalah transisinya dari laboratorium dan hewan menuju uji klinis pada manusia. Studi fase 1/2 pada orang dewasa dengan hepatitis B kronis ini dirancang sebagai studi terbuka (open-label) dengan kelompok dosis tunggal dan berulang yang meningkat secara bertahap (dose-escalation).

Tujuan utama tahap awal ini adalah menilai profil keamanan dan tolerabilitas, mengamati bagaimana tubuh memproses terapi, serta mendeteksi sinyal awal efektivitas klinis. Peserta menerima CRMA-1001 melalui infus intravena sembari tetap menjalani terapi antivirus standar selama periode pemberian dosis dalam protokol penelitian.