TLC-2716, Senyawa Pintar yang Siap Perangi Kolesterol Jahat dan Trigliserida

UNTUK menurunkan kadar lemak darah, harapan tinggi tertuju pada senyawa baru disebut ampuh yang bertanggung jawab atas penyakit jantung yang berpotensi fatal. Dalam uji coba baru-baru ini, obat oral, dengan kode TLC-2716, menurunkan trigliserida darah hampir 40 persen dan kolesterol sisa lebih dari 60 persen.

Obat tersebut diuji dalam uji klinis yang melibatkan 100 orang dewasa sehat untuk menilai efeknya pada saklar metabolisme yang aktif di hati dan usus, dan terlibat dalam pembuatan dan penanganan lemak. Uji coba ini adalah yang pertama dari jenisnya pada manusia, dan pengujian lebih lanjut diperlukan.

Para peneliti awalnya mengisolasi saklar tersebut, yang disebut Reseptor Hati X (Liver X Receptor α/ LXR), melalui analisis basis data genetika manusia yang besar. Kemudian mereka menghubungkannya dengan gangguan metabolisme terkait lemak darah menggunakan randomisasi Mendel, teknik yang ampuh untuk menghubungkan ekspresi gen dan hasilnya.

Gangguan metabolisme terjadi ketika produksi lemak dari pencernaan melebihi kemampuan tubuh untuk menggunakannya. Lemak berlebih inilah yang menempel pada dinding arteri, membentuk plak membuat pembuluh darah menyempit.

Penyempitan pembuluh darah menjadi menyebabkan penyakit kardiovaskular aterosklerotik (atherosclerotic cardiovascular diseases/ASCVD), berupa penyakit jantung koroner, serta pankreatitis akut dan penyakit hati steatosis terkait disfungsi metabolik (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease/MASLD). Penyakit ini dikenal juga sebagai penyakit hati berlemak non-alkoholik.

“Kami mengkonfirmasi bahwa ekspresi NR1H3 [gen yang menghasilkan LXRα] yang lebih tinggi dalam darah menyebabkan peningkatan TG [trigliserida] pada manusia, dan ekspresinya juga terkait dengan HDL-C [alias kolesterol ‘baik’] dan penanda penyakit hati,” tulis para penulis studi dalam makalah yang diterbitkan.

Tim yang dipimpin oleh Johan Auwerx, seorang ahli biologi di Institut Teknologi Federal Swiss di Lausanne (EPFL), kemudian mengeksplorasi efek berbagai senyawa pada NR1H3 menggunakan model hewan pengerat penyakit metabolik, organoid hati manusia yang sakit, dan primata non-manusia.

Salah satu senyawa, TLC-2716, menunjukkan potensi yang menjanjikan dalam menurunkan lemak darah, sehingga diuji dalam uji klinis fase 1 pada manusia, di mana sukarelawan sehat menerima obat tersebut atau plasebo.

Selama uji coba tersebut, yang hanya berlangsung selama 14 hari dan sebagian didanai oleh perusahaan bioteknologi OrsoBio, dosis harian TLC-2716 mengurangi aktivitas LXRα hati dan usus sukarelawan, menghasilkan penurunan yang signifikan pada trigliserida darah dan kolesterol sisa.

Dosis tinggi mengurangi trigliserida darah hingga 38,5 persen, dan kolesterol sisa turun hingga 61 persen setelah makan. Peserta memulai dengan kadar lipid yang relatif normal dan tidak mengonsumsi obat penurun lipid lainnya. “Semua dosis TLC-2716 aman dan dapat ditoleransi dengan baik,” lapor para peneliti.

Obat tersebut menghasilkan “peningkatan substansial dalam metabolisme lipid plasma,” dan mengonsumsinya secara oral juga dapat menjadi keuntungan, tambah tim tersebut, dengan menyebutkan “kenyamanan pasien, pengurangan biaya, dan potensi untuk dikombinasikan dengan terapi penurun lipid lainnya.”

Menurut pernyataan dari EPFL, studi ini membahas dilema yang telah “menghambat bidang ini selama bertahun-tahun”  bagaimana mengurangi kadar lemak dalam darah tanpa memengaruhi fungsi reseptor X hati di tempat lain dalam tubuh.

LXRα mengontrol gen yang terlibat dalam pembuatan dan penanganan lemak di hati, usus, dan jaringan lemak, dan berperan dalam jalur kolesterol pelindung tubuh. Mengubah efeknya di mana-mana dapat lebih berbahaya daripada bermanfaat.

Mengembangkan senyawa yang hanya aktif di hati dan usus adalah kuncinya. TLC-2716 berhasil, sebagian, karena tidak memengaruhi reseptor X hati di tempat lain dalam tubuh.

Hal ini dikonfirmasi sebelum uji coba dimulai, dalam model hewan dan studi toksikologi, dan dengan “pengambilan sampel intensif” selama beberapa hari setelah dosis rendah pertama diberikan kepada peserta uji coba. Senyawa tersebut memperlambat sintesis lemak di hati dan penyerapan lemak dari makanan, serta meningkatkan pembersihan lemak dari sirkulasi, demikian laporan para penulis.

Meskipun hasilnya menjanjikan, TLC-2716 masih dalam tahap awal pengujian klinis. Langkah selanjutnya melibatkan uji coba yang lebih lama dengan memberikan obat tersebut kepada individu yang kelebihan berat badan dan obesitas dengan profil lipid yang buruk: mereka yang memiliki hipertrigliseridemia (terlalu banyak trigliserida dalam darah) dan MASLD (terlalu banyak lemak di hati).

Para peneliti merasa optimis dengan data uji coba mereka dari sukarelawan sehat, yang menunjukkan bahwa TLC-2716 mungkin memiliki manfaat yang lebih besar pada individu dengan kadar lipid yang lebih tinggi, namun mereka mencatat bahwa temuan awal ini “harus ditafsirkan dengan hati-hati”.

Setidaknya untuk saat ini, “manfaat metabolik yang konsisten” yang terlihat dalam uji coba fase 1 dan di seluruh studi hewan mendukung pengujian klinis lebih lanjut untuk melihat apakah TLC-2716 dapat membantu mengobati penyakit kardiometabolik. hay