Mengapa Setiap Manusia Penuh dengan Kesalahan Genetik?

Tubuh manusia merupakan kumpulan sel yang membawa ribuan kesalahan genetik yang terjadi sepanjang hidup. Di antaranya banyak yang tidak berbahaya, beberapa buruk, dan setidaknya beberapa yang mungkin baik.

Para ilmuwan telah lama mengetahui bahwa sistem penyalinan DNA terkadang membuat kesalahan, yang menjadi awal bagi terjadinya kanker. Dalam beberapa tahun terakhir teknologi cukup peka untuk membuat katalog setiap kesalahan genetik yang menunjukkan manusia dipenuhi dengan kesalahan.

Foto: afp/ MAURICIO LIMA

Setiap manusia adalah mosaik sel yang sangat besar yang sebagian besar identik, tetapi berbeda di sana-sini, dari satu sel atau kelompok sel ke sel atau kelompok sel lainnya. Genom seluler mungkin berbeda dengan satu huruf genetik di satu tempat, dengan potongan kromosom yang hilang lebih besar di tempat lain.

Menurut perkiraan Michael Lodato, seorang ahli biologi molekuler di Fakultas Kedokteran Universitas Massachusetts Chan di Worcester, pada usia paruh baya, setiap sel tubuh memiliki sekitar seribu kesalahan ketik genetik. Mutasi terjadi baik dalam darah, kulit, atau otak dan terus bertambah meskipun mesin penyalin DNA sel sangat akurat, dan meskipun sel memiliki mekanisme perbaikan yang sangat baik.

Karena tubuh orang dewasa mengandung sekitar 30 triliun sel, dengan sekitar 4 juta di antaranya membelah setiap detik, bahkan kesalahan langka pun terjadi seiring waktu. Kesalahan jauh lebih sedikit pada sel yang menghasilkan sel telur dan sperma. Di sini tubuh tampaknya mengeluarkan lebih banyak upaya dan energi untuk mencegah mutasi masuk ke jaringan reproduksi sehingga DNA murni dapat diturunkan ke generasi mendatang.

Ilmuwan masih dalam tahap awal untuk menyelidiki penyebab dan konsekuensi mutasi ini. National Institutes of Health (NIH) menginvestasikan 140 juta dollar AS untuk membuat katalognya, di samping puluhan juta yang dihabiskan oleh Institut Kesehatan Mental Nasional (IKMN) Amerika Serikat mempelajari mutasi di otak.

Meskipun banyak perubahan mungkin tidak berbahaya, beberapa memiliki implikasi untuk kanker dan penyakit neurologis. Lebih mendasar lagi, beberapa peneliti menduga bahwa kesalahan genomik acak seumur hidup mungkin mendasari sebagian besar proses penuaan.

“Kita baru mengetahui hal ini kurang dari satu dekade, dan ini seperti menemukan benua baru,” kata Jones. “Kita bahkan belum menyentuh permukaan dari apa artinya semua ini,” tambahnya.

Mencurigakan Sejak Awal

Para ilmuwan telah menduga sejak ditemukannya struktur DNA pada tahun 1950-an. Mereka berpendapat, kesalahan pengejaan genetik dan mutasi lain yang terjadi pada jaringan non-reproduksi, atau somatik dapat membantu menjelaskan penyakit dan penuaan.

Foto: afp/ PHILIPPE LOPEZ

Pada tahun 1970-an, para peneliti mengetahui bahwa mutasi yang mendorong pertumbuhan pada sebagian kecil sel merupakan asal mula kanker. “Asumsinya adalah bahwa frekuensi kejadian ini sangat, sangat rendah,” kata Jan Vijg, seorang ahli genetika di Albert Einstein College of Medicine di New York.

Namun, sangat sulit untuk mendeteksi dan mempelajari mutasi ini. Pengurutan DNA standar hanya dapat menganalisis sejumlah besar materi genetik, yang diekstraksi dari kelompok sel yang sangat besar, untuk mengungkap hanya urutan yang paling umum. Sedangkan mutasi langka tidak terdeteksi.

“Hal itu mulai berubah sekitar tahun 2008,” kata ahli biologi sel punca Siddhartha Jaiswal dari Universitas Stanford di California. Teknik-teknik baru sangat sensitif sehingga mutasi yang ada pada sebagian kecil sel bahkan satu sel dapat terungkap.

Pada awal tahun 2010-an, Jaiswal tertarik pada bagaimana mutasi dapat terakumulasi dalam sel darah seseorang sebelum mengembangkan kanker darah. Dari darah lebih dari 17.000 orang, ia dan rekan-rekannya menemukan apa yang telah mereka prediksi yaitu mutasi terkait kanker jarang terjadi pada orang di bawah usia 40 tahun. Seiring bertambahnya usia mutasi, membentuk sekitar 10 persen atau lebih dari sel darah setelah ulang tahun ke-70.

Tetapi tim tersebut juga melihat bahwa sel-sel dengan mutasi sering kali identik secara genetik satu sama lain yang disebut klon. Penyebabnya, menurut Jaiswal, adalah bahwa salah satu dari ribuan sel induk pembuat sel darah di dalam tubuh mengambil mutasi yang membuatnya sedikit lebih baik dalam tumbuh dan membelah.

Selama beberapa dekade, sel-sel tersebut mulai mengungguli sel-sel induk yang tumbuh secara normal, menghasilkan sekelompok besar sel yang cocok secara genetik. Tidak mengherankan, klon sel darah yang bermutasi dan membelah secara efisien ini dikaitkan dengan risiko kanker darah. Namun, klon ini juga dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit jantung, stroke, dan kematian karena klon ini memicu peradangan.

Klon tersebut juga dikaitkan dengan risiko demensia Alzheimer yang sekitar sepertiga lebih rendah. Jaiswal, salah satu penulis artikel tentang dampak klon sel darah terhadap kesehatan dalam Tinjauan Tahunan Kedokteran 2023, berspekulasi bahwa beberapa klon mungkin lebih baik dalam mengisi jaringan otak atau membersihkan protein beracun.

Saat Jaiswal dan rekan-rekannya meneliti klon darah yang mereka laporkan pada tahun 2014, para peneliti di Wellcome Sanger Institute memulai penyelidikan mutasi tubuh di jaringan lain, dimulai dengan kulit kelopak mata. Seiring bertambahnya usia, beberapa orang mengalami kelopak mata yang turun dan sedikit kulit harus diangkat melalui pembedahan untuk perbaikan.

Para peneliti memperoleh bagian-bagian ini dari empat orang dan memotong lingkaran berukuran satu atau dua milimeter untuk pengurutan genetik. “Itu penuh kejutan,” kata Inigo Martincorena, seorang ahli genetika di Wellcome Sanger.

Meskipun pasien tidak menderita kanker kulit, kulit mereka dipenuhi dengan ribuan klon, dan seperlima hingga sepertiga sel kulit kelopak mata mengandung mutasi yang terkait dengan kanker. Temuan bahwa begitu banyak sel kulit pada orang tanpa kanker kulit mengalami mutasi, membuat heboh.

“Saya terpesona,” kata James DeGregori, seorang ahli biologi kanker di University of Colorado Anschutz Medical Campus di Aurora, yang tidak terlibat dalam penelitian tersebut.

Peneliti Wellcome Sanger kemudian mengidentifikasi kelompok sel identik yang bermutasi dalam berbagai jaringan lain, termasuk esofagus, kandung kemih, dan usus besar. Misalnya, mereka memeriksa kripta kolon, lekukan di dinding usus. Di sini ada sekitar sepuluh juta kripta ini per orang, masing-masing dihuni oleh sekitar 2.000 sel, semuanya muncul dari segelintir sel induk yang terbatas pada kripta itu.  hay