Terapi Gen dan Gunting Molekuler, Buka Harapan Baru Kesembuhan HIV

UPAYA menemukan obat yang benar-benar mampu menyembuhkan HIV terus menunjukkan perkembangan signifikan. Para ilmuwan kini semakin optimistis bahwa terapi gen, teknologi penyuntingan DNA menggunakan “gunting molekuler”, hingga rekayasa sistem kekebalan tubuh dapat menjadi jalan menuju kesembuhan atau remisi jangka panjang bagi jutaan orang yang hidup dengan HIV di seluruh dunia.

Optimisme tersebut mengemuka dalam Conference on Cell & Gene Therapy for HIV Cure yang digelar oleh Fred Hutchinson Cancer Research Center di Amerika Serikat. Pertemuan tersebut mempertemukan para pakar HIV, peneliti kanker, ahli transplantasi sel punca, serta aktivis HIV/AIDS untuk membahas berbagai strategi terbaru dalam mengembangkan terapi yang lebih aman, terjangkau, dan dapat diterapkan secara luas.

Fokus utama konferensi adalah bagaimana menerjemahkan satu-satunya kasus kesembuhan HIV yang telah diakui dunia menjadi terapi yang dapat digunakan secara luas tanpa memerlukan prosedur transplantasi yang sangat berisiko.

Penelitian mengenai penyembuhan HIV banyak terinspirasi dari kasus Timothy Ray Brown, yang dikenal sebagai “Berlin Patient”. Pada tahun 2008, Brown menjalani dua kali transplantasi sumsum tulang untuk mengobati leukemia mieloid akut yang dideritanya.

Dokter memilih donor yang memiliki dua salinan mutasi gen langka CCR5-delta32, yaitu mutasi alami yang membuat sel-sel kekebalan tubuh menjadi kebal terhadap sebagian besar jenis virus HIV.

Setelah transplantasi, HIV tidak lagi terdeteksi dalam tubuh Brown. Hingga kini, kasus tersebut masih menjadi satu-satunya contoh penyembuhan total atau sterilizing cure yang berhasil dibuktikan.

Namun, para ilmuwan sepakat bahwa metode tersebut terlalu berbahaya untuk diterapkan pada sebagian besar pasien HIV. Transplantasi sumsum tulang hanya layak dilakukan apabila pasien juga menderita kanker yang mengancam jiwa. Oleh karena itu, para peneliti kini mencari cara yang lebih aman dengan memodifikasi sel kekebalan tubuh pasien sendiri melalui terapi gen.

Virus Bersembunyi

Salah satu hambatan utama dalam menyembuhkan HIV adalah kemampuan virus untuk bersembunyi di dalam sel-sel tubuh dalam kondisi tidak aktif (latent reservoir). Virus yang sedang “tertidur” tersebut tidak dapat dijangkau oleh obat antiretroviral (ARV). Akibatnya, meskipun terapi ARV mampu menekan jumlah virus hingga tidak terdeteksi, HIV akan kembali berkembang apabila pengobatan dihentikan.

Para ilmuwan menggambarkan tantangan tersebut dengan analogi yang menarik. Profesor mikrobiologi dari University of California Los Angeles (UCLA), Dr. Jerry Zack, mengatakan bahwa mencari satu sel yang menyimpan HIV laten ibarat menemukan satu orang di antara penonton yang memenuhi sebelas stadion Rose Bowl.

Sementara itu, Dr. Timothy Henrich dari University of California San Francisco mengibaratkannya seperti permainan mencari tokoh dalam buku anak-anak “Where’s Waldo?”, karena para peneliti harus menemukan satu virus yang tersembunyi di antara jutaan sel lainnya.

Tantangan itu bahkan semakin besar karena satu sel saja yang lolos dari pengobatan sudah cukup untuk membuat HIV kembali berkembang. Berdasarkan pemodelan matematika, bila hanya mengandalkan terapi antiretroviral, tubuh diperkirakan membutuhkan waktu lebih dari 73 tahun untuk menghilangkan seluruh virus laten secara alami.

Remisi Jangka Panjang

Karena sulit menghilangkan seluruh virus dari tubuh, sebagian ilmuwan kini lebih memfokuskan penelitian pada pencapaian functional cure atau remisi jangka panjang. Dalam kondisi tersebut, pasien tidak lagi membutuhkan obat setiap hari, virus tetap terkendali dan tidak menimbulkan penyakit, serta memiliki risiko penularan yang sangat rendah.

Peraih Nobel Dr. David Baltimore menilai pendekatan tersebut sudah dapat dianggap sebagai kemenangan besar dalam penelitian HIV. Menurutnya, apabila pasien dapat hidup tanpa obat harian, terbebas dari komplikasi HIV, serta memiliki kemampuan penularan yang sangat kecil, maka tujuan utama terapi sebenarnya telah tercapai meskipun virus belum sepenuhnya hilang.

Menutup “Pintu Masuk”

Salah satu strategi yang paling menjanjikan adalah menghilangkan reseptor CCR5 pada permukaan sel T. CCR5 berfungsi sebagai “pintu masuk” yang digunakan HIV untuk menginfeksi sel kekebalan tubuh.

Peneliti dari University of Southern California, Dr. Paula Cannon, menjelaskan bahwa sel pasien dapat diambil, kemudian gen CCR5 dihilangkan di laboratorium sebelum sel tersebut dikembalikan ke dalam tubuh. Dengan cara ini, sel-sel baru menjadi kebal terhadap HIV sehingga virus kehilangan akses untuk menginfeksi sistem kekebalan tubuh.

Gunting Molekuler

Untuk melakukan perubahan genetik tersebut, para peneliti memanfaatkan teknologi penyuntingan gen (gene editing). Selain menggunakan virus yang telah dimodifikasi sebagai pembawa gen (viral vector), para ilmuwan juga mengembangkan berbagai teknologi “gunting molekuler” berupa enzim nuklease yang mampu memotong DNA secara sangat presisi.

Salah satu teknologi yang paling banyak mendapat perhatian adalah CRISPR/Cas9, yang memungkinkan penyuntingan gen berlangsung lebih akurat dibandingkan metode sebelumnya. Teknologi ini dinilai berpotensi menghasilkan terapi gen yang lebih aman dan efektif karena perubahan hanya dilakukan pada bagian DNA yang diinginkan.

Antibodi Alami

Selain mengubah gen CCR5, pendekatan lain yang juga dikembangkan adalah merekayasa tubuh agar mampu memproduksi broadly neutralizing antibodies (bNAbs), yaitu antibodi penetral yang mampu melawan berbagai jenis HIV.

Secara alami tubuh memang menghasilkan antibodi terhadap HIV, tetapi biasanya muncul terlalu lambat karena virus terus bermutasi. Melalui terapi gen, ilmuwan berharap antibodi kuat tersebut dapat diproduksi sejak awal sehingga mampu mencegah infeksi atau membantu mengendalikan virus pada pasien yang sudah terinfeksi.

Sebagian besar pendekatan tersebut masih berada pada tahap penelitian praklinis menggunakan hewan percobaan. Meski demikian, sejumlah uji klinis awal telah dimulai untuk menguji keamanan terapi gen pada manusia.

Para peneliti menegaskan bahwa seluruh penelitian dilakukan secara sangat hati-hati karena teknologi terapi gen masih tergolong baru dan membutuhkan waktu bertahun-tahun sebelum dapat digunakan secara luas.

Meski perjalanan menuju obat HIV yang benar-benar menyembuhkan masih panjang, perkembangan terapi gen, penyuntingan gen menggunakan CRISPR, serta rekayasa sistem imun menunjukkan bahwa dunia kini semakin dekat pada era baru pengobatan HIV yang tidak lagi hanya menekan virus, tetapi berpotensi mengendalikannya dalam jangka panjang, bahkan suatu hari nanti menghilangkannya ­sepenuhnya. hay