Sisi Gelap Vitamin A: Bagaimana Nutrisi Justru Membantu Sel Kanker Menghindari Sistem Kekebalan Tubuh

Para ilmuwan baru-baru ini mengungkap bagaimana metabolit vitamin A dapat menekan kekebalan anti-kanker.

Para ilmuwan di Cabang Universitas Princeton dari Institut Ludwig untuk Penelitian Kanker telah menemukan cara-cara baru di mana molekul turunan vitamin A, asam retinoat all-trans , mengganggu kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk melawan kanker. Penelitian mereka menunjukkan bahwa senyawa ini dapat melemahkan respons kekebalan anti-kanker alami dan, dalam kondisi tertentu, mengurangi efektivitas kelas vaksin kanker yang menjanjikan.

Dari SciTechDaily, metabolit vitamin A, yang juga disebut retinoid, telah lama menjadi subjek perdebatan dalam bidang kedokteran, dengan berbagai penelitian yang menunjukkan efek menguntungkan dan merugikan. Dilaporkan dalam dua studi terpisah, temuan baru ini membantu memperjelas kontroversi yang telah berlangsung lama ini. Temuan ini juga menandai langkah penting menuju pengembangan kandidat obat pertama yang mampu menghentikan jalur pensinyalan seluler yang dipicu oleh asam retinoat.

Dua Studi Komplementer

Salah satu penelitian, yang diterbitkan di Nature Immunology dan dipimpin oleh peneliti Ludwig Princeton, Yibin Kang, dan mahasiswa pascasarjana Cao Fang, berfokus pada asam retinoat yang diproduksi oleh sel dendritik (DC) dalam sistem kekebalan tubuh. Tim tersebut menemukan bahwa molekul ini mengubah perilaku DC sedemikian rupa sehingga mendorong toleransi imun terhadap tumor. Akibatnya, respons imun yang biasanya menyerang sel kanker menjadi teredam.

Toleransi imun ini secara langsung melemahkan vaksin sel dendritik, suatu jenis imunoterapi yang dirancang untuk merangsang respons anti-tumor yang kuat. Para peneliti juga menjelaskan pembuatan dan pengujian praklinis senyawa baru yang memblokir produksi asam retinoat baik pada sel kanker maupun sel dendritik. Dikenal sebagai KyA33, obat ini secara signifikan meningkatkan kinerja vaksin sel dendritik dalam studi hewan dan mungkin juga berfungsi sebagai imunoterapi kanker mandiri.

Studi kedua, yang dipimpin oleh mantan mahasiswa pascasarjana laboratorium Kang, Mark Esposito, dan diterbitkan di iScience , menjelaskan bagaimana para peneliti secara sistematis merancang dan menguji obat-obatan yang mencegah produksi asam retinoat, sehingga secara efektif membungkam sinyal retinoid di dalam sel.

Meskipun retinoid telah dipelajari selama lebih dari seratus tahun, upaya untuk menciptakan obat yang secara aman dan efektif memblokir sinyalnya berulang kali gagal. Strategi penemuan obat yang diuraikan dalam penelitian ini mengatasi tantangan tersebut dan menjadi dasar pengembangan KyA33.

“Secara keseluruhan, temuan kami mengungkapkan pengaruh luas asam retinoat dalam melemahkan respons imun yang sangat penting terhadap kanker,” kata Kang. “Dalam mengeksplorasi fenomena ini, kami juga memecahkan tantangan lama dalam farmakologi dengan mengembangkan inhibitor sinyal asam retinoat yang aman dan selektif serta menetapkan bukti konsep praklinis untuk penggunaannya dalam imunoterapi kanker.”

Toleransi yang mematikan

Asam retinoat dihasilkan oleh enzim yang disebut ALDH1a3, yang seringkali hadir dalam kadar tinggi pada sel kanker manusia. Enzim yang terkait erat, ALDH1a2, menghasilkan molekul yang sama pada jenis DC tertentu.

Setelah diproduksi, asam retinoat berikatan dengan reseptor di inti sel dan memicu serangkaian peristiwa molekuler yang mengubah cara gen diekspresikan. Di usus, asam retinoat yang dibuat oleh sel dendritik (DC) diketahui mendorong pembentukan sel T regulator (Treg), yang membantu mencegah reaksi autoimun yang berbahaya. Namun, hingga saat ini, para ilmuwan belum sepenuhnya memahami bagaimana asam retinoat memengaruhi sel dendritik itu sendiri.

Sel dendritik memainkan peran sentral dalam mengoordinasikan pertahanan imun. Mereka terus-menerus memantau tubuh untuk mencari tanda-tanda infeksi atau kanker. Ketika mereka menemukan bahaya, mereka memecah protein yang terkait dengan penyakit, yang dikenal sebagai antigen, dan menyajikannya kepada sel T. Proses ini mengaktifkan sel T, memungkinkan mereka untuk mencari dan menghancurkan sel yang terinfeksi atau sel kanker.

Mengapa Vaksin DC Seringkali Gagal

Vaksin sel dendritik dibuat dengan mengumpulkan sel imun yang belum matang dari darah pasien dan menumbuhkannya di laboratorium. Sel-sel ini kemudian dipaparkan pada antigen kanker yang diambil dari tumor pasien sendiri, dengan tujuan melatihnya untuk mengenali dan menyerang kanker setelah dikembalikan ke tubuh.

Secara teori, pendekatan ini seharusnya memicu respons imun yang kuat. Namun kenyataannya, vaksin DC sering menghasilkan hasil yang mengecewakan, bahkan ketika para ilmuwan telah meningkatkan kemampuan mereka untuk mengidentifikasi antigen kanker yang paling relevan. Fang, Kang, dan rekan-rekan mereka, termasuk Esposito dan Direktur Cabang Princeton Joshua Rabinowitz, mengungkap alasan utama dari masalah ini.

“Kami menemukan bahwa dalam kondisi yang umum digunakan untuk memproduksi vaksin DC, sel dendritik yang berdiferensiasi mulai mengekspresikan ALDH1a2, menghasilkan asam retinoat dalam jumlah tinggi,” kata Fang. “Jalur pensinyalan nuklir yang diaktifkannya kemudian menekan pematangan DC, mengurangi kemampuan sel-sel ini untuk memicu imunitas anti-tumor. Mekanisme yang sebelumnya tidak diketahui ini kemungkinan berkontribusi pada kinerja vaksin DC dan vaksin kanker lainnya yang sebagian besar suboptimal yang telah berulang kali terlihat dalam uji klinis.”

Situasi ini semakin rumit karena asam retinoat yang dilepaskan oleh sel dendritik (DC) juga mendorong pembentukan makrofag. Sel-sel imun ini kurang efektif dibandingkan DC dalam memicu respons antikanker. Seiring dengan akumulasi makrofag menggantikan sel dendritik, efektivitas keseluruhan vaksin DC semakin menurun.

Para peneliti menunjukkan bahwa memblokir ALDH1a2, baik dengan mengganggu gen atau dengan menggunakan KyA33, mengembalikan perkembangan dan fungsi sel dendritik normal. Vaksin DC yang disiapkan dengan adanya KyA33 menghasilkan respons imun yang kuat dan spesifik antigen pada model melanoma tikus. Respons ini menunda pembentukan tumor dan memperlambat perkembangan penyakit. Ketika diberikan secara langsung, KyA33 juga bertindak sendiri sebagai imunoterapi, mengurangi pertumbuhan tumor pada tikus.

Menyelesaikan paradoks lama

Pengembangan inhibitor ALDH1a2/3 ini sendiri merupakan pencapaian yang patut diperhatikan. Dari selusin jalur pensinyalan reseptor nuklir klasik, jalur yang diaktifkan oleh asam retinoat adalah jalur pertama yang ditemukan, tetapi tetap menjadi satu-satunya yang belum berhasil ditargetkan oleh obat.

Makalah iScience tersebut menjelaskan pendekatan komputasi hibrida dan skrining obat skala besar yang digunakan Esposito, Kang, dan kolega mereka untuk mengembangkan inhibitor mereka. Dengan alat unik yang ditawarkan oleh senyawa-senyawa baru ini, para peneliti mampu memecahkan paradoks yang tampak jelas mengenai pensinyalan nuklir retinoid pada kanker.

Asam retinoat telah terbukti menginduksi penghentian pertumbuhan dan kematian sel kanker dalam kultur sel laboratorium, sebuah temuan yang telah menjadikan vitamin A memiliki kemampuan antikanker dalam imajinasi populer. Di sisi lain, berbagai bukti, termasuk temuan uji klinis utama, menunjukkan bahwa asupan vitamin A yang tinggi justru meningkatkan kejadian kanker (dan penyakit kardiovaskular ) serta angka kematian terkait. Selain itu, peningkatan ekspresi enzim ALDH1A dalam tumor dikaitkan dengan angka harapan hidup yang rendah pada berbagai jenis kanker. Untuk mengatasi paradoks ini, banyak penelitian telah mencoba, dengan sedikit keberhasilan, untuk memisahkan peran enzim ALDH1A dalam sel dari produksi asam retinoat.

“Studi kami mengungkap dasar mekanistik dari paradoks ini,” kata Esposito. “Kami telah menunjukkan bahwa ALDH1a3 diekspresikan secara berlebihan dalam berbagai jenis kanker untuk menghasilkan asam retinoat, tetapi sel kanker kehilangan responsivitasnya terhadap sinyal reseptor retinoid, sehingga menghindari potensi efek antiproliferatif atau diferensiasinya. Ini sebagian menjelaskan paradoks efek vitamin A pada pertumbuhan kanker.”

Menargetkan Lingkungan Mikro Tumor

Bagian lainnya, menurut temuan Esposito, Kang, dan rekan-rekannya, adalah bahwa asam retinoat tidak memengaruhi sel kanker itu sendiri, melainkan disekresikan ke dalam lingkungan mikro tumor untuk menekan respons imun anti-kanker. Salah satu caranya adalah dengan mengganggu respons sel T terhadap kanker.

Untuk membuktikan hal ini, para peneliti menunjukkan bahwa inhibitor ALDH1a3 baru ini berfungsi sebagai imunoterapi ampuh pada model kanker tikus dengan merangsang sistem kekebalan tubuh untuk menyerang tumor.

“Dengan mengembangkan kandidat obat yang secara aman dan spesifik menghambat pensinyalan nuklir melalui jalur asam retinoat, kami membuka jalan bagi pendekatan terapeutik baru untuk kanker,” kata Kang.

Esposito dan Kang telah meluncurkan perusahaan bioteknologi, Kayothera, untuk membawa inhibitor ALDH1A baru mereka ke klinik untuk berbagai penyakit yang diketahui dipicu oleh asam retinoat, termasuk kanker, diabetes, dan penyakit kardiovaskular.