Strategi Baru Melawan Hepatitis B dengan Membungkam DNA Virus

PARA peneliti mengembangkan strategi ini untuk menghadapi hepatitis B kronis dengan cara yang berbeda dari teknologi pengeditan gen konvensional. Alih-alih memotong atau mengubah urutan DNA virus, teknologi ini menambahkan “tanda” kimia pada DNA hepatitis B sehingga materi genetik virus menjadi sulit dibaca oleh sel.

Kandidat terapi yang dikembangkan dengan pendekatan ini, yakni CRMA-1001, dirancang untuk membungkam aktivitas DNA virus hepatitis B (HBV), termasuk DNA virus yang berada sebagai episom maupun yang telah terintegrasi ke dalam genom sel hati.

Hasil penelitian praklinis mengenai CRMA-1001 diterbitkan dalam jurnal Nature Biomedical Engineering pada 21 September 2026. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa satu dosis terapi mampu menurunkan berbagai penanda virus pada model tikus, sedangkan pemberian tiga dosis membuat hingga 90 persen hewan dalam model penelitian memiliki kadar antigen permukaan hepatitis B (HBsAg) dan DNA HBV yang tidak terdeteksi enam bulan setelah terapi.

Temuan tersebut menjadi dasar pengembangan terapi menuju manusia. Uji klinis fase 1/2 CRMA-1001 telah dimulai, dengan peserta pertama dilaporkan menerima terapi melalui infus intravena pada Januari 2026. Uji klinis ini terutama dirancang untuk menilai keamanan dan tolerabilitas, sekaligus melihat profil farmakokinetik, farmakodinamik, dan sinyal awal efektivitas terapi.

Oleh karena itu, teknologi ini belum dapat disebut sebagai terapi yang telah terbukti menyembuhkan hepatitis B. Yang tersedia saat ini adalah data praklinis yang menjanjikan serta tahap awal pengujian klinis pada manusia.

Persoalan Terbesar

Hepatitis B bukan sekadar virus yang beredar di dalam aliran darah. Salah satu alasan infeksi kronis HBV sulit diberantas adalah kemampuan virus untuk meninggalkan bentuk DNA yang relatif stabil di dalam inti sel hati. Setelah menginfeksi hepatosit, HBV dapat membentuk struktur DNA melingkar yang disebut covalently closed circular DNA atau cccDNA. Struktur ini berada di dalam inti sel dan berfungsi sebagai semacam cetakan atau “arsip” bagi produksi RNA virus.

Selama cccDNA masih aktif, sel hati dapat terus menghasilkan berbagai RNA dan protein virus. Karena itu, meskipun jumlah virus dalam darah dapat ditekan oleh obat antivirus konvensional, sumber materi genetik virus di dalam sel hati masih menjadi tantangan utama untuk mendapatkan kesembuhan fungsional (functional cure).

HBV juga mempunyai persoalan lain, di mana sebagian DNA virus dapat terintegrasi ke dalam genom sel manusia. DNA terintegrasi tersebut tidak sama dengan cccDNA dan bukan merupakan sumber utama pembentukan virus baru, tetapi dapat tetap menghasilkan RNA dan protein virus tertentu, termasuk HBsAg. Kondisi inilah yang membuat pemberantasan HBV menjadi lebih rumit, karena terapi harus menekan virus yang sedang bereplikasi sekaligus menghadapi reservoir materi genetik yang bertahan di dalam sel.

Mengapa DNA Virus Tidak Dipotong Saja?

Salah satu gagasan yang berkembang dalam terapi gen adalah menggunakan sistem seperti CRISPR untuk mencari urutan DNA tertentu lalu memotongnya. Strategi semacam ini mempunyai daya tarik karena secara teoritis DNA virus dapat langsung dihancurkan atau dibuat tidak berfungsi.

Namun, pemotongan DNA juga menghadirkan persoalan keselamatan dan kontrol yang tinggi. Sistem harus menemukan sasaran secara presisi tanpa membuat perubahan yang tidak diinginkan pada DNA manusia di luar target.

CRMA-1001 menggunakan konsep yang berbeda. Komponen terapi ini membawa versi protein Cas9 yang telah dimodifikasi sehingga kehilangan kemampuan memotong DNA. Protein Cas9 yang tidak aktif secara katalitik atau dead Cas9 (dCas9) ini digunakan sebagai alat penjejak untuk menemukan lokasi sasaran pada DNA HBV.

Setelah diarahkan ke lokasi tersebut, dCas9 membawa perangkat pengatur epigenetik yang bertugas menambahkan tanda kimia pada DNA. Dengan kata lain, sistem ini menggunakan kemampuan Cas9 untuk mencari alamat, tetapi tidak menggunakan fungsi “gunting” molekulernya untuk memotong DNA.

Memberi Tanda Agar Gen Virus Tidak Dibaca

Untuk memahami mekanismenya, epigenetik dapat dibayangkan sebagai lapisan pengaturan di atas DNA. Urutan DNA menyimpan informasi genetik, tetapi sel memiliki sistem yang menentukan gen mana yang harus dibaca dan mana yang harus ditekan. Salah satu mekanisme utama tersebut adalah metilasi DNA.

Dalam proses metilasi, gugus kimia berupa metil ditambahkan pada lokasi tertentu, terutama pada bagian DNA yang mengandung basa sitosin dalam konteks CpG. Pola metilasi ini dapat memengaruhi akses mesin sel terhadap DNA dan menyebabkan aktivitas gen tertentu menurun secara drastis. Inilah mekanisme yang dimanfaatkan oleh CRMA-1001.

Terapi ini terdiri atas guide RNA (gRNA) dan mRNA yang dikemas dalam nanopartikel lipid (lipid nanoparticle atau LNP). Setelah masuk ke sel hati, mRNA menghasilkan protein pengatur epigenetik, sementara gRNA mengarahkan protein tersebut ke lokasi spesifik pada DNA HBV. Protein tersebut mengandung dCas9 sebagai domain pengikat DNA, domain KRAB yang berperan dalam represi transkripsi, serta komponen enzim DNA methyltransferase (seperti DNMT3A dan DNMT3L).

Ketika kompleks tersebut mencapai sasaran, DNA HBV diberi tanda metilasi pada area di sekitar lokasi pengikatan. Penelitian menunjukkan bahwa efek metilasi dapat mencakup wilayah hingga sekitar 1,5 kilobasa di kedua sisi lokasi sasaran. Akibatnya, DNA virus tidak dipotong, tetapi aktivitas transkripsinya ditekan. Jika pengeditan gen konvensional dianalogikan sebagai menghapus atau mengganti huruf dalam sebuah buku, pengeditan epigenetik lebih mirip memberikan tanda “jangan dibaca” pada halaman tertentu.

Tanda yang Bertahan

Lebih Lama

Salah satu aspek menarik dari pendekatan ini adalah perbedaan antara keberadaan obat dan keberadaan efek biologisnya. Komponen protein dan RNA yang digunakan untuk melakukan pengeditan epigenetik tidak harus berada dalam sel untuk waktu yang sangat lama. Setelah tugasnya selesai, komponen tersebut dapat menghilang. Namun, tanda epigenetik yang sudah terbentuk dapat bertahan lebih lama.

Penelitian menunjukkan bahwa meskipun protein dan gRNA CRMA-1001 memiliki masa hidup relatif singkat di hepatosit, perubahan metilasi yang ditimbulkannya dapat bertahan dan menghasilkan penekanan transkripsi virus dalam jangka panjang. Konsep ini penting karena tujuan akhirnya bukan sekadar memberikan obat antivirus setiap hari untuk menekan jumlah virus, tetapi mencari terapi dengan durasi pemberian yang lebih terbatas namun menghasilkan pengendalian virus yang jauh lebih tahan lama.

Keunggulan lain dari pendekatan ini adalah kemampuannya menargetkan dua sumber materi genetik HBV sekaligus: cccDNA di dalam inti sel hati dan DNA HBV yang telah terintegrasi ke dalam genom sel manusia. Dalam penelitian pada sel hati manusia yang terinfeksi HBV, CRMA-1001 berhasil menurunkan kadar HBsAg dan HBeAg hingga 98 persen dibandingkan kelompok kontrol.

Memasuki Tahap Uji Klinis

Perkembangan penting dari teknologi ini adalah transisinya dari laboratorium dan hewan menuju uji klinis pada manusia. Studi fase 1/2 pada orang dewasa dengan hepatitis B kronis ini dirancang sebagai studi terbuka (open-label) dengan kelompok dosis tunggal dan berulang yang meningkat secara bertahap (dose-escalation).

Tujuan utama tahap awal ini adalah menilai profil keamanan dan tolerabilitas, mengamati bagaimana tubuh memproses terapi, serta mendeteksi sinyal awal efektivitas klinis. Peserta menerima CRMA-1001 melalui infus intravena sembari tetap menjalani terapi antivirus standar selama periode pemberian dosis dalam protokol penelitian.

Dimulainya uji klinis pada Januari 2026 menandai tonggak penting, tetapi hal tersebut belum membuktikan efektivitas klinis secara mutlak. Fase awal ini krusial untuk menjawab pertanyaan mendasar mengenai profil keamanan pada manusia.

Meskipun menyisakan jalan panjang—termasuk pertanyaan mengenai durasi jangka panjang pembungkaman gen pada manusia—pendekatan epigenetic editing ini menandai perubahan paradigma: mengendalikan penyakit genetik dan virus bukan dengan merusak atau menghapus DNA, melainkan dengan mengatur ulang cara sel membacanya. hay