Turunkan Kolesterol Tinggi Karena Kelainan Genetik dengan Sel Punca

Sebuah mengembangkan pendekatan inovatif untuk penemuan obat untuk terapi kolesterol. Cara yang dilakukan dengan menggunakan senyawa dari model sel punca manusia untuk mengidentifikasi terapi baru yang potensial menurunkan kadar kolesterol karena hiperkolesterolemia familial.

Mereka para peneliti di Universitas Kedokteran Carolina Selatan (MUSC) mengungkap proses penyaringan golongan senyawa yang mengandung kolesterol. Hal ini secara signifikan mengurangi kadar kolesterol dan trigliserida dengan menargetkan jalur yang berbeda dari pengobatan tradisional yang digunakan selama ini.

Ilmuwan telah menemukan pengobatan baru yang potensial untuk hiperkolesterolemia familial (familial hypercholesterolemia/FH), yang terinspirasi oleh tanda-tanda yang terlihat pada lukisan Mona Lisa. Lukisan karya Leonardo da Vinci itu salah satu lukisan paling ikonik di dunia, memikat pemirsa dengan senyumnya yang penuh teka-teki dan realisme yang tampak nyata.

Dilukis pada awal tahun 1500-an, mahakarya ini memamerkan penggunaan sfumato (teknik seni rupa yang digunakan untuk menciptakan transisi halus antara warna dan nada, sehingga menciptakan efek kabur atau pengaburan tepi yang lembut) yang inovatif oleh da Vinci, menjadikannya simbol abadi kejeniusan artistik.

Ada apa di balik ekspresi Mona Lisa yang tenang dan penuh teka-teki? Seorang ahli medis Italia menyakini hal itu karena ia mengalami kolesterol tinggi. Vito Franco, seorang profesor patologi di Universitas Palermo, mengatakan wajah model dalam lukisan abad ke-16 itu menunjukkan adanya penumpukan kolesterol di bawah kulit di sekitar mata kirinya.

Para peneliti MUSC dengan menggunakan sel punca (stem cell) manusia, mereka menemukan senyawa yang menurunkan kolesterol tanpa bergantung pada jalur yang biasa. Hal ini memberi pendekatan baru untuk mengobati kondisi tersebut.

Menurut para peneliti di MUSC, Mona Lisa karya Leonardo da Vinci adalah salah satu lukisan paling terkenal di dunia. Namun, yang tidak diketahui banyak orang adalah bahwa lukisan itu mungkin juga menyimpan petunjuk tentang kondisi medis yang disebut hiperkolesterolemia familial.

Para ahli percaya bahwa timbunan lemak halus yang terlihat di tangannya, yang dikenal sebagai xantoma, bisa jadi merupakan bukti awal dari kelainan genetik ini. Selama ini hiperkolesterolemia familial dikenal sebagai kondisi bawaan yang meningkatkan risiko penyakit jantung dengan menyebabkan kadar LDL, atau kolesterol “jahat,” yang sangat tinggi dalam darah.

Dalam keadaan normal, protein yang disebut reseptor lipoprotein densitas rendah (low-density lipoprotein receptor/LDLR) membantu membuang kolesterol dari aliran darah dengan mengangkutnya ke sel-sel hati untuk dipecah.

Pada individu dengan hiperkolesterolemia familial, mutasi pada gen LDLR mengganggu proses ini, sehingga menyulitkan hati untuk membersihkan kolesterol secara efektif. Akibatnya, kadar kolesterol tetap tinggi, sehingga meningkatkan risiko masalah kardiovaskular.

Menurut American Heart Association, sekitar 1 dari 200 orang dewasa membawa mutasi hiperkolesterolemia familial. Pasien dengan kolesterol tinggi sering diresepkan statin, obat yang bekerja untuk menurunkan kolesterol dengan meningkatkan kadar LDLR.

Namun, efektivitas statin sangat bervariasi di seluruh populasi, dan pasien dengan mutasi homozigot pada hiperkolesterolemia familial resisten terhadap pengobatan statin karena gen LDLR mereka bermutasi.

Mencari Solusi Terapi Baru

Peneliti di MUSC tengah berupaya menemukan terapi baru. Dalam karya yang dipublikasikan di Communications Biology, mereka melaporkan pengembangan sistem baru untuk menyaring senyawa terapi baru yang mengurangi sekresi apolipoprotein B (apoB), komponen protein utama partikel LDL, dari sel hati.

Dengan menyaring South Carolina Compound Collection (SC3), koleksi sekitar 130.000 senyawa, mereka menemukan kelas molekul yang menurunkan sekresi apoB dan mengurangi kadar kolesterol. Molekul-molekul ini berpotensi menawarkan rejimen pengobatan baru bagi pasien hiperkolesterolemia familial.

Pendekatan Unik untuk Penemuan Obat

“Pendekatan kami adalah cara asli dalam melakukan farmakologi mencoba menemukan obat yang dapat menyembuhkan penyakit tanpa mengetahui bagaimana cara menyembuhkannya,” jelas Stephen Duncan, D.Phil., profesor dan SmartState Endowed Chair di Departemen Kedokteran Regeneratif dan Biologi Sel di MUSC.

“Anda memodelkan penyakit, lalu Anda dapat menyaring obat untuk mengetahui mana yang manjur. Kemudian Anda dapat mencari tahu secara retrospektif bagaimana obat tersebut berfungsi,” tambahnya dikutip dari lama Scitech Daily.

“Hal yang menyenangkan tentang hal itu adalah Anda memulai dengan mengetahui bahwa obat tersebut benar-benar dapat menyembuhkan masalah yang ingin Anda sembuhkan,” tambah Duncan.

Foto: Universitas Kedokteran South Carolina

Untuk mengidentifikasi terapi baru yang potensial, Duncan dan tim penelitinya yang dipimpin oleh Ray (Jui-Tung) Liu, Ph.D., seorang sarjana pascadoktoral, dan Caren Doueiry, seorang mahasiswa pascasarjana, penulis utama untuk penelitian ini menciptakan sel mirip hati manusia dari sel punca pluripoten terinduksi (induced pluripotent stem cells/iPSC).

iPSC adalah sel punca buatan yang berasal dari sel kulit atau sel darah. Teknik ini memungkinkan tim untuk memproduksi sejumlah besar sel guna menyaring kumpulan besar senyawa kimia. Dengan menggunakan sistem model ini, tim menemukan golongan senyawa unik yang menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam mengobati hiperkolesterolemia familial.

“Kami menemukan bahwa kadar apoB turun drastis saat kami memberikan obat tersebut pada sel,” kata Duncan. “Kadar kolesterol turun. Kadar trigliserida turun.”

Untuk mengatasi rintangan ini, Duncan Lab, bermitra dengan Yecuris, menggunakan tikus Avatar – tikus yang telah direkayasa untuk menumbuhkan hati dari sel manusia, bukan sel tikus. “Kami menggunakan model tikus yang dimanusiakan – tikus dengan hati ‘Anda’ di dalamnya,” jelas Duncan.

Model tikus yang dimanusiakan ini merupakan alat yang ampuh. Keberadaan hati yang berasal dari manusia merangkum profil lipid yang terlihat pada pasien, dan karenanya merupakan model untuk menguji terapi baru dalam sistem yang kompleks. Senyawa yang diidentifikasi dalam skrining iPSC juga efektif dalam model hewan yang kompleks ini.

Jalur Baru

Singkatnya, Duncan Lab menciptakan sistem yang ampuh untuk memodelkan penyakit kompleks dan menguji senyawa terapeutik baru. Tim mengidentifikasi kelas senyawa baru yang secara efektif menurunkan kolesterol, trigliserida, dan apoB. Yang penting, obat-obatan ini bekerja secara independen dari jalur LDLR, yang menjadi target terapi tradisional, dan menawarkan terapi baru untuk pasien dengan hiperkolesterolemia familial

“Menunjukkan bahwa Anda dapat menggunakan sel punca manusia ini sebagai sistem untuk memodelkan penyakit, menyelesaikan proses penemuan obat, dan menemukan obat yang berpotensi digunakan untuk mengobati pasien – itulah lambang pengobatan yang dipersonalisasi,” kata Duncan. “Ini menunjukkan bahwa ada cara yang sangat layak untuk melakukan penemuan obat menggunakan sistem manusia.”

Menuju Penemuan Obat

Meskipun pekerjaan yang dilakukan MUSC menjanjikan, masih ada pekerjaan yang harus dilakukan. Menurut Duncan obat untuk ditargetkan dengan yang memiliki mekanisme untuk menurunkan kadar kolesterol menjadi prioritas.

“Menemukan target obat dan menunjukkan mekanisme kerjanya adalah prioritas mutlak,” tambah Duncan.

Mempelajari cara kerja obat merupakan langkah penting berikutnya dan dapat mengidentifikasi protein penting lainnya yang dapat ditargetkan dengan obat lain. Pertanyaan penting lainnya adalah bagaimana senyawa ini berinteraksi dengan terapi konvensional, seperti statin.  hay