Protein Degrader, Cara Baru Menghancurkan Protein Penyebab Penyakit

Pengembangan obat memasuki babak baru dengan munculnya pendekatan yang tidak hanya menghambat aktivitas protein penyebab penyakit, tetapi juga mengarahkan sel untuk menghancurkan protein tersebut. Teknologi yang dikenal sebagai targeted protein degradation atau degradasi protein bertarget ini menarik perhatian industri farmasi karena berpotensi membuka jalan bagi pengobatan penyakit yang selama ini sulit ditangani dengan obat konvensional.

Laporan The Wall Street Journal pada 15 Oktober 2026 menyebutkan, perusahaan farmasi telah menginvestasikan lebih dari US$ 5 miliar dalam pengembangan obat berbasis protein degrader selama periode 2021–2026. Investasi tersebut mencerminkan meningkatnya perhatian industri terhadap potensi pendekatan ini, meskipun keberhasilan setiap kandidat obat tetap harus dibuktikan melalui pengujian ilmiah dan uji klinis.

Perhatian terhadap teknologi ini berangkat dari keterbatasan pendekatan farmakologi yang selama ini banyak digunakan. Sejumlah obat bekerja dengan menempel pada protein sasaran, kemudian menghalangi aktivitasnya.

Cara tersebut efektif untuk berbagai penyakit, tetapi tidak semua protein memiliki struktur yang cocok untuk ditempeli molekul obat. Ada protein yang permukaannya relatif datar atau tidak memiliki kantong pengikatan yang mudah dijangkau.

Protein-protein semacam itu kerap disebut sebagai target yang sulit ditangani atau undruggable. Istilah tersebut tidak berarti protein itu mustahil dijadikan sasaran terapi, melainkan menunjukkan bahwa metode pengembangan obat konvensional belum mampu mengendalikannya secara efektif. Bagi para peneliti, keterbatasan tersebut menjadi salah satu alasan untuk mencari pendekatan yang lebih fleksibel.

Teknologi protein degrader menawarkan cara berpikir berbeda. Alih-alih terus-menerus menghalangi fungsi protein, obat dirancang untuk memanfaatkan mekanisme alami sel dalam menandai dan menguraikan protein. Dengan menghilangkan protein sasaran, peneliti berharap dapat memutus proses biologis yang mendukung perkembangan penyakit.

Sistem Pembuangan

Protein Alami Sel

Sel manusia terus memproduksi, menggunakan, dan menguraikan protein. Proses tersebut diperlukan agar sel dapat berfungsi secara normal, mengganti protein yang rusak, serta mengendalikan jumlah berbagai molekul sesuai kebutuhan. Salah satu jalur utama yang menjalankan fungsi ini adalah sistem ubiquitin-proteasom.

Dalam sistem tersebut, protein tertentu diberi tanda molekuler berupa ubiquitin. Tanda ini dapat menjadi sinyal bagi proteasom, yakni kompleks protein yang berfungsi menguraikan protein menjadi fragmen-fragmen lebih kecil. Proses ini merupakan bagian penting dari pengaturan kualitas protein dan keseimbangan aktivitas di dalam sel.

Obat protein degrader dirancang untuk mengarahkan sistem tersebut kepada protein yang menjadi sasaran terapi. Salah satu kelompok yang banyak diteliti adalah proteolysis-targeting chimera atau PROTAC. Molekul PROTAC memiliki dua bagian utama: satu bagian mengenali protein sasaran, sedangkan bagian lainnya merekrut enzim yang berperan dalam proses penandaan protein untuk dihancurkan.

Kedua bagian itu dihubungkan oleh struktur kimia yang memungkinkan protein sasaran dan enzim tersebut berada cukup dekat. Ketika keduanya berinteraksi dalam susunan yang sesuai, protein sasaran dapat diberi tanda ubiquitin. Protein itu kemudian dikenali oleh proteasom dan diuraikan.

Dengan mekanisme tersebut, PROTAC bertindak seperti penghubung yang membawa protein sasaran menuju sistem penghancuran sel. Obat tidak harus menutup seluruh bagian aktif protein seperti yang dilakukan sejumlah inhibitor konvensional. Sebaliknya, obat membantu memicu rangkaian proses yang berakhir dengan penghilangan protein dari dalam sel.

Perbedaan antara kedua pendekatan tersebut juga disoroti Kevan Shokat, peneliti kimia biologis dari University of California, San Francisco (UCSF). Dalam wawancara yang diterbitkan di jurnal Cancer Discovery pada 2022, Shokat menjelaskan perbedaan mendasar antara menghilangkan protein dan sekadar menghambat aktivitasnya.

“Hal yang luar biasa adalah, dengan cara apa pun Anda mengganggu suatu sistem biologis, terdapat perbedaan antara melenyapkan protein tersebut dengan memasukkan obat ke dalam situs aktifnya sembari tetap membiarkan kerangka protein itu di sana,” kata Shokat.

Pernyataan tersebut dapat diterjemahkan sebagai berikut: “Hal yang menarik adalah adanya perbedaan antara menghilangkan protein dan menempelkan obat pada bagian aktifnya, sementara struktur protein tersebut tetap ada,” tambahnya.

Penjelasan Shokat menggambarkan prinsip yang mendasari degradasi protein bertarget. Pada obat inhibitor, protein tetap berada di dalam sel meskipun aktivitas tertentu telah dihambat. Sebaliknya, pendekatan degradasi berupaya menyingkirkan protein itu sendiri. Meski demikian, dampak biologis dari penghilangan protein bergantung pada fungsi protein tersebut dan konteks jaringan tempat obat bekerja.

Pada obat inhibitor, efek terapi umumnya bergantung pada kemampuan obat mempertahankan interaksi dengan protein sasaran sehingga aktivitasnya tetap terhambat. Pada degradasi protein bertarget, efeknya dipicu oleh rangkaian proses yang menyebabkan protein sasaran diuraikan. Karena itu, pendekatan ini kerap disebut sebagai mekanisme event-driven, berbeda dari pendekatan occupancy-driven yang bergantung pada pengikatan obat terhadap target.

Perbedaan tersebut berpotensi memengaruhi cara obat dirancang dan digunakan. Namun, bukan berarti semua protein degrader otomatis lebih kuat, membutuhkan dosis lebih rendah, atau menghasilkan efek yang lebih lama daripada obat konvensional. Hasil akhirnya bergantung pada karakteristik molekul, protein sasaran, jaringan tempat obat bekerja, dan respons biologis pasien.

Selain PROTAC, para peneliti juga mengembangkan molecular glue atau perekat molekuler. Senyawa ini membantu mempertemukan protein sasaran dengan protein lain yang berperan dalam mekanisme degradasi. Tidak seperti PROTAC yang dirancang dengan dua bagian pengikat yang dihubungkan oleh struktur kimia, molecular glue dapat bekerja dengan mendorong terbentuknya interaksi antara protein-protein yang sebelumnya tidak berinteraksi secara efektif.

Kedua pendekatan tersebut menjadi bagian dari perkembangan lebih luas dalam bidang degradasi protein bertarget. Sebuah tinjauan ilmiah yang diterbitkan dalam jurnal Acta Pharmacologica Sinica pada 7 Juli 2026 membahas berbagai strategi untuk memperluas kemampuan teknologi ini, termasuk PROTAC, molecular glue, dan pendekatan lain yang memanfaatkan jalur penguraian protein. Kajian tersebut juga menyoroti tantangan dalam meningkatkan selektivitas, mengurangi toksisitas di luar sasaran, serta memperbaiki kemampuan obat mencapai bagian tubuh yang membutuhkan terapi.

Untuk Target yang Sulit Dijangkau

Salah satu alasan utama industri farmasi mengembangkan protein degrader adalah potensinya untuk menangani protein yang sebelumnya sulit dihambat. Dalam sejumlah penyakit, protein tertentu berperan sebagai pengatur penting pertumbuhan sel, perbaikan DNA, aktivitas hormon, atau jalur sinyal yang mengendalikan fungsi jaringan.

Potensi tersebut juga ditegaskan dalam kajian ilmiah Targeted protein degradation: bridging chemical biology and clinical translation yang terbit di Acta Pharmacologica Sinica pada Juli 2026. Dalam abstraknya, para penulis menyatakan, “TPD induces selective protein elimination and can access targets that are refractory to conventional inhibition, namely, ‘undruggable’ proteins.”

Dalam bahasa Indonesia, pernyataan itu berarti: “Degradasi protein bertarget mendorong penghilangan protein secara selektif dan dapat menjangkau target yang sulit ditangani dengan penghambatan konvensional, yakni protein yang disebut ‘undruggable’.”

Pernyataan dalam kajian tersebut menegaskan alasan utama pengembangan teknologi ini: degradasi protein berpotensi memperluas pilihan target terapi yang dapat dijangkau. Namun, potensi secara molekuler tidak serta-merta membuktikan bahwa suatu obat akan efektif dan aman bagi pasien. Setiap kandidat tetap memerlukan pengujian untuk memastikan bahwa protein yang dipilih benar-benar relevan terhadap penyakit dan dapat dihilangkan tanpa menimbulkan gangguan biologis yang tidak dapat diterima.

Ketika protein tertentu mengalami perubahan atau bekerja secara tidak terkendali, aktivitasnya dapat berkontribusi terhadap munculnya penyakit. Jika protein itu tidak mudah dihambat dengan molekul obat, mengarahkannya menuju sistem penguraian sel dapat menjadi pilihan alternatif. Strategi ini tidak menghilangkan seluruh hambatan pengembangan obat, tetapi menambah pendekatan yang dapat diuji oleh para peneliti.

Dalam bidang kanker, misalnya, sejumlah sel tumor bergantung pada protein tertentu untuk mempertahankan pertumbuhan dan kelangsungan hidupnya. Protein tersebut dapat membantu sel kanker terus membelah, menghindari kematian sel, atau mempertahankan sinyal yang mendukung perkembangan tumor. Peneliti berupaya mengidentifikasi protein mana yang paling relevan bagi setiap jenis kanker, kemudian mengembangkan senyawa yang dapat menyingkirkannya secara selektif.

Menghilangkan protein sasaran berpotensi memberikan dampak yang berbeda dibandingkan hanya memblokir satu fungsi protein. Sebuah protein dapat memiliki beberapa peran biologis sekaligus. Jika obat hanya menghambat salah satu aktivitasnya, fungsi lain mungkin tetap berjalan. Sebaliknya, degradasi protein dapat menghilangkan keseluruhan molekul dari sel, meskipun konsekuensi biologisnya harus diperiksa secara teliti karena tidak semua fungsi protein tersebut tentu merugikan. hay