Saklar Gen yang Mengatur Penyakit Otak

Selama ini DNA kerap dipahami sebatas kumpulan gen yang menentukan sifat fisik dan fungsi tubuh. Padahal, gen hanya menyusun sekitar 2 persen dari keseluruhan DNA manusia. Sebanyak 98 persen sisanya lama disebut sebagai genom non-pengkodean, atau DNA “sampah”. Anggapan itu kini kian runtuh.

Penelitian terbaru dari University of New South Wales (UNSW) Sydney menunjukkan bahwa bagian DNA yang selama ini diabaikan justru menyimpan saklar pengendali penting yang mengatur kapan dan seberapa kuat gen bekerja. Temuan ini juga mengaitkan DNA non-pengkodean dengan penyakit Alzheimer.

Tim peneliti UNSW mengidentifikasi ratusan saklar DNA yang mengatur astrosit, sel otak yang menopang neuron dan berperan dalam kesehatan otak. Astrosit diketahui terlibat dalam proses neurodegeneratif, termasuk Alzheimer.

Dalam studi yang diterbitkan di Nature Neuroscience pada 18 Desember, para peneliti menguji hampir 1.000 kandidat saklar DNA pada astrosit manusia di laboratorium. Saklar ini dikenal sebagai enhancer, untaian DNA yang dapat mengontrol gen meski posisinya sangat jauh dari gen targetnya—faktor yang selama ini membuatnya sulit diteliti.

CRISPRi dan temuan kunci Alzheimer

Untuk memetakan peran enhancer, tim menggabungkan teknologi CRISPR interference (CRISPRi) dengan pengurutan RNA sel tunggal. CRISPRi memungkinkan peneliti membisukan bagian DNA tertentu tanpa memotongnya, sementara pengurutan RNA membaca aktivitas gen di tiap sel.

“Kami mematikan enhancer potensial di astrosit dan melihat apakah ekspresi gen berubah,” kata penulis utama penelitian, Dr. Nicole Green.

Hasilnya, sekitar 150 dari hampir 1.000 enhancer terbukti fungsional. Yang mencolok, sebagian besar mengendalikan gen yang terkait langsung dengan penyakit Alzheimer. Penyaringan ini secara signifikan mempersempit pencarian faktor genetik Alzheimer di wilayah DNA non-pengkodean.

Profesor Irina Voineagu, peneliti senior studi ini, mengatakan temuan tersebut penting untuk memahami berbagai penyakit lain. “Sering kali perubahan genetik yang menjelaskan penyakit ditemukan bukan di dalam gen, tetapi di antara gen,” ujarnya.

Selain itu, kumpulan data hasil penelitian ini kini dimanfaatkan untuk melatih model kecerdasan buatan dalam memprediksi enhancer fungsional, termasuk oleh tim DeepMind Google melalui model AlphaGenome.

Karena banyak enhancer hanya aktif pada jenis sel tertentu, menargetkannya membuka peluang pengaturan gen yang lebih presisi. Meski masih jauh dari penerapan klinis, pendekatan ini dinilai menjanjikan.

Penelitian ini menegaskan bahwa DNA yang dulu dianggap “sampah” justru menyimpan kunci penting untuk memahami penyakit otak kompleks seperti Alzheimer dan berpotensi membuka jalan bagi pengobatan presisi di masa depan. hay