DNA yang Dianggap Sampah Jadi Kunci Pengobatan Alzheimer

KETIKA orang membayangkan DNA, yang terlintas biasanya adalah deretan gen yang menentukan warna mata, tinggi badan, atau kecenderungan penyakit. Padahal, gen hanyalah sebagian kecil dari cerita besar di dalam tubuh manusia.

Faktanya, hanya sekitar 2 persen DNA manusia yang berisi sekitar 20.000 gen. Sisanya sekitar 98 persen selama bertahun-tahun dicap sebagai genom non-pengkodean, bahkan kerap disebut “DNA sampah” atau Junk DNA. Label itu kini semakin dipertanyakan. Bagian “sunyi” genom ini ternyata menyimpan banyak saklar kontrol yang menentukan kapan gen menyala, seberapa kuat bekerja, dan di sel mana ia aktif.

Saklar Tersembunyi

Penelitian terbaru dari University of New South Wales (UNSW) Sydney menambah bukti bahwa DNA non-pengkodean memegang peran krusial, khususnya di otak. Para peneliti mengidentifikasi ratusan saklar DNA yang mengatur astrosit sel otak yang berfungsi menopang neuron dan diketahui terlibat dalam penyakit Alzheimer.

Dalam studi yang dipublikasikan di jurnal Nature Neuroscience pada 18 Desember, tim dari School of Biotechnology & Biomolecular Sciences UNSW melaporkan hasil pengujian hampir 1.000 kandidat saklar DNA pada astrosit manusia yang ditumbuhkan di laboratorium.

Saklar ini dikenal sebagai enhancer, yakni untaian DNA yang dapat mengatur gen meski posisinya sangat jauh, bahkan terpisah ratusan ribu “huruf” DNA dari gen targetnya. Jarak inilah yang selama ini membuat enhancer sulit dipelajari.

Menguji hampir 1.000 enhancer sekaligus

Untuk menembus tantangan tersebut, para peneliti menggabungkan dua teknologi mutakhir: CRISPRi dan pengurutan RNA sel tunggal. CRISPRi memungkinkan peneliti “membisukan” bagian DNA tertentu tanpa memotongnya, sementara pengurutan RNA sel tunggal membaca aktivitas gen di setiap sel secara individual.

“Kami menggunakan CRISPRi untuk mematikan enhancer potensial di astrosit dan melihat apakah hal itu mengubah ekspresi gen,” ujar penulis utama studi ini, Dr. Nicole Green, dikutip dari Science Daily.

Jika ekspresi gen berubah, enhancer tersebut dinyatakan fungsional dan peneliti dapat melacak gen apa saja yang dikendalikannya. Hasilnya, dari hampir 1.000 kandidat, sekitar 150 enhancer terbukti benar-benar aktif. Yang mengejutkan, sebagian besar enhancer fungsional ini mengatur gen-gen yang terlibat dalam penyakit Alzheimer.

Penyaringan ini secara drastis mempersempit area pencarian dalam lautan DNA non-pengkodean, sekaligus memberikan petunjuk genetik baru yang relevan dengan Alzheimer.

Mengapa DNA “di antara gen” penting?

Profesor Irina Voineagu, peneliti senior yang memimpin studi ini, mengatakan temuan tersebut juga penting untuk menafsirkan berbagai riset genetika penyakit lain. “Ketika peneliti mencari perubahan genetik yang menjelaskan penyakit seperti hipertensi, diabetes, hingga gangguan kejiwaan dan neurodegeneratif seperti Alzheimer, sering kali perubahan itu tidak ditemukan di dalam gen, melainkan di antara gen,” ujarnya.

Untuk pertama kalinya, tim UNSW secara langsung menguji wilayah “di antara gen” tersebut pada astrosit manusia dan menunjukkan enhancer mana yang benar-benar mengendalikan gen-gen kunci di otak.

“Kita belum berbicara soal terapi,” kata Voineagu. “Namun, terapi tidak mungkin dikembangkan tanpa memahami terlebih dahulu diagram pengkabelannya. Penelitian ini memberi kita gambaran lebih dalam tentang sirkuit kontrol gen di astrosit.”

Menjalankan hampir seribu uji enhancer di laboratorium bukan pekerjaan ringan. Studi ini menjadi skrining enhancer berbasis CRISPRi terbesar yang pernah dilakukan pada sel otak manusia. Namun kerja keras itu membuka peluang baru.

Dataset yang dihasilkan kini dapat digunakan untuk melatih model komputer dalam memprediksi enhancer mana yang benar-benar berfungsi sebagai saklar gen. Dengan demikian, eksperimen laboratorium di masa depan bisa dipangkas bertahun-tahun.

“Dataset ini memungkinkan ahli biologi komputasi menguji seberapa akurat model prediksi mereka,” kata Voineagu.

Ia menambahkan, tim DeepMind milik Google telah menggunakan dataset tersebut untuk menguji model pembelajaran mendalam terbaru mereka, AlphaGenome.

Harapan Pengobatan

Karena banyak enhancer hanya aktif pada jenis sel tertentu, menargetkan enhancer membuka peluang untuk mengatur ekspresi gen secara presisi, misalnya hanya pada astrosit, tanpa memengaruhi neuron atau sel otak lainnya.

“Meskipun masih jauh dari penerapan klinis dan memerlukan banyak penelitian lanjutan, presedennya sudah ada,” ujar Voineagu, merujuk pada obat pengeditan gen pertama yang disetujui untuk anemia sel sabit, yang juga menargetkan enhancer spesifik tipe sel.

Bagi Dr. Green, penelitian enhancer adalah fondasi penting bagi pengobatan presisi di masa depan. “Kami ingin mengetahui enhancer mana yang bisa digunakan untuk menyalakan atau mematikan gen pada satu jenis sel otak, dengan cara yang sangat terkontrol,” katanya.

Penelitian ini menegaskan satu hal: bagian DNA yang dulu dianggap “sampah” justru menyimpan saklar penting kehidupan dan mungkin kunci untuk memahami serta mengobati penyakit otak yang paling kompleks. hay