CRISPR Bisa Pulihkan Fungsi Gen Terkait Autisme

BENTUK modifikasi dari teknologi pengeditan gen CRISPR menunjukkan potensi baru dalam terapi autisme. Pendekatan ini tidak mengubah gen secara langsung, tetapi meningkatkan ekspresi gen yang bermasalah, sehingga fungsinya dapat pulih kembali.

Dalam sebuah studi pracetak terbaru, para peneliti menguji CRISPR versi modifikasi pada neuron dan organoid otak (model mini otak di laboratorium). Hasilnya, teknologi ini berhasil memulihkan dampak varian patogenik pada dua gen yang erat kaitannya dengan autisme, yakni CHD8 dan SCN2A, dengan tingkat kepercayaan tinggi.

Pendekatan tersebut bekerja dengan menargetkan elemen pengatur gen, sehingga ekspresi CHD8 dan SCN2A meningkat ke tingkat yang lebih normal.

Gen SCN2A berperan dalam pembentukan saluran ion yang membantu menghantarkan sinyal listrik di otak. Varian pada gen ini telah lama dikaitkan dengan kejang, autisme, dan disabilitas intelektual. Sementara itu, CHD8 berperan dalam pengaturan kromatin—struktur DNA dan protein yang membentuk kromosom. Kerusakan pada CHD8 sering ditemukan pada individu dengan autisme dan ukuran kepala yang lebih besar dari rata-rata.

Menurut para ahli, temuan ini menunjukkan bahwa dampak varian genetik terkait autisme berpotensi dibalikkan dengan mengatur tingkat ekspresi gen, tanpa perlu mengedit urutan DNA secara langsung. Meski demikian, penelitian lanjutan masih diperlukan sebelum pendekatan ini dapat diterapkan secara klinis.

“Ini adalah cara baru untuk mengatur gen yang sangat penting dalam autisme, dan itu merupakan temuan besar,” kata Kevin Bender, profesor neurologi di Universitas California, San Francisco, yang tidak terlibat dalam studi ini. Namun, ia menegaskan bahwa penelitian ini masih merupakan langkah awal.

Bender sebelumnya telah menggunakan CRISPR versi serupa yang mengaktifkan gen, bukan memotong DNA untuk meningkatkan ekspresi SCN2A pada tikus. Perlakuan tersebut terbukti memperbaiki fungsi neuron hewan uji.

Studi terbaru ini tidak hanya mengonfirmasi temuan sebelumnya terkait SCN2A, tetapi juga untuk pertama kalinya menunjukkan bahwa aktivasi elemen pengatur gen dapat mengurangi dampak varian berbahaya pada CHD8. Mengingat CHD8 mengendalikan ribuan gen lain, peningkatan ekspresinya memberikan efek pemulihan yang signifikan.

Untuk menghindari risiko efek samping akibat peningkatan ekspresi gen secara berlebihan, tim memilih menargetkan enhancer, yaitu wilayah DNA non-pengkode yang berfungsi mengatur aktivitas gen. Strategi ini dinilai lebih aman dibandingkan langsung menargetkan promotor gen.

Hasilnya, peningkatan aktivitas enhancer CHD8 pada neuron dan organoid otak menyebabkan ukuran organoid kembali lebih normal dan mengurangi ekspresi gen yang menyimpang. Tanpa intervensi ini, organoid dengan mutasi CHD8 cenderung tumbuh lebih besar dan menunjukkan proliferasi sel saraf yang berlebihan.

Efek serupa juga terlihat pada SCN2A. Peningkatan ekspresi gen ini berhasil membalikkan gangguan perkembangan neuron, rendahnya aktivitas listrik, serta respons lambat terhadap rangsangan listrik. hay