Cara Tingkatkan Imunitas Sel untuk Lawan Kanker Telah Ditemukan

Ketika melawan kanker, sel imun mengalami kelelahan dalam pertarungan yang berlangsung lama. Melalui rekayasa sel imun CAR T dengan protein FOXO1 yang bekerja seperti sel punca, ternyata terbukti memiliki kemampuan melawan kanker.

Sel imun rekayasa hayati terbukti mampu menyerang dan bahkan menyembuhkan kanker, tetapi sel tersebut cenderung kelelahan jika pertarungan berlangsung lama. Kini, dua tim peneliti terpisah telah menemukan cara untuk meremajakan sel-sel ini membuatnya lebih mirip sel punca (stem cell).

Kedua tim menemukan bahwa sel imun khusus yang disebut sel CAR T memperoleh kekuatan baru jika direkayasa agar memiliki kadar protein tertentu yang tinggi. Sel CAR T yang ditingkatkan ini memiliki aktivitas gen yang mirip dengan sel punca dan kemampuan baru untuk menangkal kanker.

Laporan dari dua makalah yang diterbitkan di jurnal Nature, dinilai dapat membuka jalan bagi rekayasa sel T limfosit atau sel T merupakan jenis limfosit yang bertugas untuk mengontrol respons sistem kekebalan tubuh terhadap serangan virus, bakteri ataupun zat asing lainnya di dalam tubuh.

“Makalah tersebut membuka jalan baru untuk merekayasa sel T terapeutik bagi pasien kanker,” kata Tuoqi Wu, seorang imunolog di University of Texas Southwestern di Dallas, Amerika Serikat (AS) yang tidak terlibat dalam penelitian tersebut.

Sel-sel CAR T dibuat dari sel-sel imun yang disebut sel-sel T, yang diisolasi dari darah orang yang akan menerima perawatan untuk kanker atau penyakit lainnya. Sel-sel tersebut dimodifikasi secara genetik untuk mengenali dan menyerang protein-protein tertentu yang disebut chimeric antigen receptors (CAR) pada permukaan sel-sel penyebab penyakit dan diinfuskan kembali ke dalam tubuh orang yang sedang dirawat.

Namun, menjaga sel-sel tetap aktif cukup lama untuk menghilangkan kanker terbukti menantang, terutama pada tumor padat seperti pada payudara dan paru-paru. Sel-sel CAR T lebih efektif dalam mengobati leukemia dan kanker darah lainnya yang merupakan kanker di jaringan lunak.

Oleh karenanya para ilmuwan mencari cara yang lebih baik untuk membantu sel-sel CAR T berkembang biak lebih cepat dan bertahan lebih lama di dalam tubuh. Dengan tujuan ini, sebuah tim yang dipimpin oleh imunolog Crystal Mackall di Universitas Stanford di California dan peneliti terapi sel dan gen Evan Weber di Universitas Pennsylvania di Philadelphia membandingkan sampel sel-sel CAR T yang digunakan untuk mengobati orang-orang dengan leukemia.

Pada beberapa penerima, kanker telah merespons pengobatan dengan baik namun pada yang lain, tidak. Para peneliti pun menganalisis peran protein seluler yang mengatur aktivitas gen dan berfungsi sebagai pengalih utama dalam sel T.

Mereka menemukan sekumpulan 41 gen yang lebih aktif dalam sel T CAR yang dikaitkan dengan respons yang baik terhadap pengobatan daripada dalam sel yang dikaitkan dengan respons yang buruk. Ke-41 gen tersebut tampaknya diatur oleh protein pengalih utama yang disebut FOXO1.

Para peneliti kemudian mengubah sel T CAR agar menghasilkan lebih banyak FOXO1 daripada biasanya. Aktivitas gen dalam sel-sel ini mulai tampak seperti sel punca memori T, yang mengenali kanker dan meresponsnya dengan cepat.

Para peneliti kemudian menyuntikkan sel-sel yang direkayasa ke tikus laboratorium dengan berbagai jenis kanker. FOXO1 tambahan membuat sel T CAR lebih baik dalam mengurangi tumor padat dan kanker darah. Sel-sel seperti sel punca pun mengecilkan tumor tikus secara lebih menyeluruh dan bertahan lebih lama di dalam tubuh daripada sel T CAR standar.

Molekul Pengalih Utama

Tim terpisah yang dipimpin oleh imunolog Phillip Darcy, Junyun Lai, dan Paul Beavis di Peter MacCallum Cancer Centre di Melbourne, Australia, mencapai kesimpulan yang sama tapi dengan metode yang berbeda. Tim mereka meneliti efek IL-15, molekul pemberi sinyal imun yang diberikan bersama sel T CAR dalam beberapa uji klinis.

Molekul IL-15 membantu mengubah sel T ke keadaan seperti sel induk, tetapi sel tersebut dapat terjebak di sana alih-alih menjadi dewasa untuk melawan kanker. Tim tersebut menganalisis aktivitas gen dalam sel T CAR dan menemukan bahwa IL-15 mengaktifkan gen yang terkait dengan FOXO1.

Para peneliti merekayasa sel T CAR untuk menghasilkan kadar FOXO1 yang sangat tinggi dan menunjukkan bahwa sel tersebut menjadi lebih seperti sel induk, tetapi juga mencapai kematangan dan melawan kanker tanpa menjadi lelah.

Tim tersebut juga menemukan bahwa kadar FOXO1 yang sangat tinggi meningkatkan metabolisme sel T CAR, sehingga sel tersebut dapat bertahan lebih lama saat disuntikkan ke tikus.

“Kami terkejut dengan besarnya efeknya,” kata Beavis.

Mackall mengatakan bahwa ia gembira melihat bahwa FOXO1 bekerja dengan cara yang sama pada tikus dan manusia. “Itu berarti ini cukup mendasar,” kata dia.

Merekayasa sel-sel T CAR yang mengekspresikan FOXO1 secara berlebihan mungkin cukup mudah untuk diuji pada penderita kanker, meskipun Mackall mengatakan para peneliti perlu menentukan orang dan jenis kanker mana yang paling mungkin merespons dengan baik terhadap sel-sel yang diremajakan.

Sementara Darcy mengatakan bahwa timnya sudah berbicara dengan para peneliti klinis tentang pengujian FOXO1 pada sel-sel T CAR uji coba yang dapat dimulai dalam waktu dua tahun.  hay/ I-1