Modifikasi Nukleosida untuk Menghindari Sistem Kekebalan

Sejak awal, dua ilmuwan pemenang anugerah Nobel 2023 untuk bidang fisiologi atau kedokteran Katalin Kariko dan Drew Weissman, percaya mRNA adalah kunci untuk membuka vaksin dan terapi generasi baru. Secara teoritis, hal ini dapat menginstruksikan sel mana pun di tubuh untuk membuat serangkaian protein yang diinginkan.

Namun pada prakteknya banyak kendala yang dihadapi karena mRNA sintetik dikenal tidak stabil dan cenderung rusak sebelum dapat melakukan tugasnya. Upaya paling dekat terjadi pada 1990 ketika para peneliti dari Universitas Wisconsin menunjukkan bahwa mRNA yang disuntikkan dapat menghasilkan protein pada tikus.

Namun banyak ilmuwan yang skeptis bahwa proses ini dapat diaplikasikan pada manusia. Sementara itu, Kariko telah terpikat oleh mRNA sejak awal kariernya. Dia meninggalkan negara asalnya, Hongaria, pada 1985, ketika dana untuk laboratoriumnya habis, dan mengambil posisi pascadoktoral tingkat rendah di Universitas Temple.

Empat tahun kemudian, Kariko pindah ke Universitas Pennsylvania (Penn). Di sini ia menghabiskan dekade berikutnya membuat penemuan sporadis dengan mRNA tetapi terus-menerus gagal memenangkan hibah. Dia terpaksa berpindah dari satu laboratorium ke laboratorium lain, pergi ke mana pun dia bisa menemukan seseorang yang bersedia mendanai penelitiannya.

Pada saat dia bertemu Weissman, di mesin fotokopi, Kariko telah diturunkan jabatannya dan terkatung-katung tanpa dana atau laboratorium. Namun Weissman tidak peduli dengan kurangnya hibah atau kredensialnya. "Saya tidak pernah mengatakan tidak pada apa pun. RNA telah dicoba oleh orang lain dan tidak bekerja dengan baik, tapi saya ingin mencobanya," kenang dia.

Kariko membawa mRNA sintetisnya ke labnya. Weissman menyuntikkannya ke tikus. Kemudian dia menunggu untuk melihat apa yang akan terjadi. Hasilnya tidak terduga dan mengecewakan. MRNA memicu respon imun inflamasi yang berbahaya pada tikus.

Tikus-tikus itu kemudian jatuh sakit, dan beberapa meninggal. "Kami mengalami depresi karena mRNA tidak dapat digunakan sebagai terapi," kenang Weissman. "Anda tidak bisa memberikan sesuatu yang membuat orang sakit," imbuhnya dikutip dari lamanBostonia.

Namun tidak ada ilmuwan yang siap menyerah pada janji mRNA. Mereka menghabiskan waktu bertahun-tahun untuk menyelidiki penyebab peradangan dan bertahun-tahun lagi bereksperimen tentang cara mencegahnya. Akhirnya sampailah pada 2005, waktu ketika mereka berhasil melakukan terobosan.

Dengan mengubah salah satu dari empat bahan penyusun mRNA, yang dikenal sebagai nukleosida, Weissman dan Kariko menemukan bahwa mRNA mereka yang telah dimodifikasi dapat tidak terdeteksi oleh sistem kekebalan tubuh, dan tidak lagi menyebabkan peradangan. Itu adalah sebuah perubahan besar dan mereka berdua mengetahuinya.

Dengan teratasinya rintangan ini, aplikasi klinis untuk mRNA sintetik tampak tidak terbatas. mRNA yang dirancang khusus, setelah disuntikkan ke dalam tubuh, dapat memerintahkan sel untuk menghasilkan rangkaian protein apa pun yang diinginkan. hay/I-1