Turunkan Risiko Penyakit Kardiovaskuler

Obat inhibitorProprotein Convertase Subtilisin/Kexin tipe 9(inhibitor PCSK9) merupakan obat baru yang memberikan respons yang sangat bagus terhadap kondisi hiperkolesterolemia. Sedangkan PCSK9 sendiri ditemukan 14 tahun yang lalu, merupakan protein yang mengatur kadar kolesterol dalam aliran darah.

PCSK9 diketahui bertanggung jawab terhadap terjadinya hiperkolesterolemia familial atau penyakit kolesterol yang diturunkan dari keluarga. PCSK9 terletak pada reseptor LDL dan ApoB pada lengan pendek kromosom Ip32.3 dan ketiganya berhubungan dengan metabolisme kolesterol. Sejauh ini perbaikan dalam hasil kardiovaskular diamati dengan pengobatan kombinasi statin dengan ezetimibe, namun perbaikan ini sangat terbatas.

Para peneliti dari The Wistar Institute telah mengembangkan antibodi monoklonal berkode DNA sintetik baru (DMAb) yang ditujukan untuk melawan PCSK9, kunci protein untuk mengatur kadar kolesterol dalam aliran darah. Hasil studi praklinis menunjukkan penurunan kolesterol yang signifikan. Keampuhan ini membuka pintu bagi pengembangan lebih lanjut dari pendekatan ini sebagai terapi yang sederhana, lebih jarang, dan hemat biaya.

Para peneliti mengembangkan antibodi monoklonal berkode DNA sintetik baru (DMAb) yang ditujukan untuk melawan PCSK9, kunci protein untuk mengatur kadar kolesterol dalam aliran darah. Hasil studi praklinis menunjukkan penurunan kolesterol yang signifikan, membuka pintu untuk pengembangan lebih lanjut dari pendekatan ini sebagai terapi yang sederhana, lebih jarang dan hemat biaya, seperti yang dilaporkan dalam makalah yang diterbitkan secara daring diMolecular Therapy.

Kadar kolesterol lipoprotein dengan kepadatan rendah (LDL) yang tinggi merupakan faktor risiko utama penyakit kardiovaskular, penyebab utama kematian di seluruh dunia. Namun statin sebagai obat penurun kolesterol yang efektif dan banyak digunakan, dikaitkan dengan sejumlah efek samping.

Hal tersebut mendorong pengembangan strategi pengobatan alternatif, termasuk antibodi monoklonal yang menargetkan protein PCSK9 yang menghasilkan penurunan degradasi reseptor LDL-C pada sel hati. Selain itu dapat meningkatkan pembersihan kolesterol dari sirkulasi darah.

"Setiap terapi berdasarkan antibodi monoklonal rekombinan menghadapi tantangan produksi di antara masalah lain karena molekul mungkin sulit untuk diproduksi dan memerlukan banyak pemberian," tulis laporan pemimpin peneliti David B Weiner, PhD, Wakil Presiden Eksekutif, Direktur Wistar Vaccine & Pusat Imunoterapi, dan Profesor Amal Smith, dalam penelitian kanker di The Wistar Institute.

Terapi anti-PCSK9 menghadirkan peluang penting untuk pengembangan pendekatan alternatif, kemungkinan memperluas opsi untuk terapi semacam itu. Studi ini memberikan bukti prinsip pertama bahwa DMAb yang direkayasa dapat dikembangkan sebagai opsi baru untuk penyakit arteri koroner.

Weiner dan kolaboratornya merekayasa konstruksi DNA sintetik yang diberikan melalui injeksi intramuskular dan menyandikan instruksi genetik bagi tubuh untuk membuat antibodi monoklonal fungsionalnya sendiri. Hal ini sepenuhnya melewati proses bioproses dan pembuatan pabrik.

Para peneliti menguji ekspresi dan aktivitas DMAb yang menargetkan PCSK9 pada tikus. Pemberian intramuskular tunggal mendorong ekspresi antibodi yang kuat dalam beberapa hari dan hingga dua bulan, menghasilkan peningkatan substansial dalam keberadaan reseptor LDL-C pada sel hati.

Hal ini pada gilirannya menghasilkan penurunan yang signifikan dalam kolesterol total dan kolesterol non-high-density lipoprotein (non-HDL-C). Penurunan kolesterol LDL menjadi parameter penting untuk mengevaluasi risiko kardiovaskular.

"Kami sangat senang dengan temuan ini yang mendukung fleksibilitas dan keserbagunaan platform DMAb sebagai pendekatan generasi berikutnya yang dapat dioptimalkan untuk sejumlah besar aplikasi," kata Makan Khoshnejad, PhD, penulis pertama studi dan mahasiswa pasca doktoral di Weiner Lab. hay/I-1