Percepatan Penuaan Otak Disebabkan Kromosom X yang Diwariskan dari Ibu

Mamalia betina termasuk manusia, biasanya membawa dua kromosom X satu dari setiap orang tua. Sebuah studi baru menyatakan kromosom X dari ibu terkait dengan penuaan otak yang lebih cepat.

Dalam penelitian para ilmuwan dari University of California, San Francisco (UCSF), menyoroti kemungkinan perbedaan mendasar dalam cara otak pria dan wanita menua. Dalam pengujian yang dilakukan pada beberapa tikus, mereka menunjukkan adanya pendorong penurunan kognitif yang spesifik pada jenis kelamin, dan pada akhirnya terjadi cara untuk mencegah atau mengobatinya.

Foto: afp/ Anthony WALLACE

“Wanita menunjukkan ketahanan dalam banyak ukuran penuaan,” kata penulis senior studi Dr. Dena Dubal, seorang profesor neurologi dan ketua David A. Coulter yang diberkahi dalam penuaan dan penyakit neurodegeneratif di UCSF.

Misalnya, mereka cenderung hidup lebih lama daripada pria dan memiliki tingkat yang lebih rendah dari berbagai bentuk demensia. Satu pengecualian adalah penyakit Alzheimer, yang mempengaruhi wanita pada tingkat yang lebih tinggi, tetapi meskipun demikian, beberapa penelitian menunjukkan bahwa wanita bertahan lebih lama dengan Alzheimer daripada pria.

Dubal dan rekan-rekannya bertanya-tanya apakah kromosom seks, X dan Y, dapat membantu menjelaskan perbedaan ini. Penelitian menyatakan, ada bukti gen pada kromosom X yang membantu melindungi terhadap demensia. Sedangkan kromosom lainnya berkontribusi terhadap risiko penurunan kognitif

“Ada bukti gen pada kromosom X yang membantu melindungi terhadap demensia, sementara yang lain berkontribusi terhadap risiko penurunan kognitif,” kata Rachel Buckley, seorang profesor madya neurologi di Harvard Medical School yang tidak terlibat dalam studi baru tersebut. Studi baru tersebut mengungkap faktor potensial yang dapat membentuk pengaruh kromosom X.

Asal usul X penting

Biasanya, para perempuan membawa dua kromosom X di setiap sel satu dari ibu dan satu dari ayah. Namun, sel hanya membutuhkan satu X untuk aktif, sedangkan yang lain “dibungkam,” agar tidak aktif.

Hal ini mengakibatkan perempuan membawa mosaik sel yang telah membungkam kromosom X paternal atau maternal mereka. Sementara itu, laki-laki yang biasanya membawa satu X dan satu Y hanya mewarisi X dari ibu mereka, dan itu aktif di setiap sel.

Neurons expressingX chromosomes(Arturo Moreno/University of California)

“Itu membuat kita bertanya-tanya tentang ketahanan perempuan dan apakah keragaman kromosom X itu, yang memiliki kromosom Ibu dan Ayah, dapat berkontribusi pada ketahanan,” kata Dubal seperti dikutip dari Live Science.

Untuk mengeksplorasi ide ini, Dubal Samira Abdulai-Saiku, seorang peneliti pascadoktoral di UCSF, dan rekan-rekannya melakukan eksperimen dengan tikus lab betina dari berbagai usia. Beberapa eksperimen melibatkan penggunaan trik genetik untuk membungkam semua kromosom X paternal pada tikus tertentu.

Dengan pembungkaman semua kromosom X Paternal pada tikir maka hanya kromosom X induk yang aktif. Tikus-tikus ini dibandingkan dengan tikus lain yang memiliki campuran kromosom X maternal dan paternal yang aktif. “Saya benar-benar menyukai pendekatan itu,” kata Buckley.

Buckley membandingkan betina dengan jantan akan memperkenalkan faktor-faktor terkait jenis kelamin tambahan, seperti perbedaan hormone. Tim tersebut juga memastikan bahwa kromosom X dari setiap orang tua identik secara genetic.

Jadi, setiap perbedaan yang muncul akan terkait dengan orang tua mana yang mewariskannya, bukan dengan perbedaan dalam gen itu sendiri, jelasnya. Hal ini juga memungkinkan tim untuk menentukan perbedaan dalam epigenetika penanda kimia yang menempel pada DNA dan mengendalikan gen mana yang dapat diaktifkan.

Tikus “Mom-X” muda secara kognitif mirip dengan tikus muda lainnya, melakukan hal yang hampir sama dalam uji berbasis labirin. Namun pada usia yang lebih tua, mereka menunjukkan penurunan kognitif yang lebih tajam, terutama dalam memori spasial dan memori kerja mereka. “Hasil pengujian menunjukkan efek yang cukup mencolok,” kata Dubal.

Tim tersebut bertanya-tanya apakah penurunan ini terkait dengan perubahan pada hipokampus, pusat memori utama di otak. Untuk mengetahuinya, mereka mengamati penanda epigenetik pada DNA dari hipokampus tikus muda dan tua.

Penanda epigenetik berubah sepanjang rentang hidup, dengan pola tertentu yang berkorelasi dengan usia biologis yang “lebih tinggi”dengan kata lain, tingkat penuaan yang lebih lanjut. Pada usia kronologis yang lebih tua, tikus Mom-X menunjukkan tingkat penuaan biologis yang lebih besar di hipokampus daripada tikus dengan kedua X.

Para ilmuwan kemudian memilah neuron dari hipokampus berdasarkan apakah X ibu atau ayah aktif, sehingga mereka dapat melihat gen mana yang diaktifkan. Tiga gen dibungkam pada kromosom X maternal Sash3, Tlr7, dan Cysltr1 tetapi sangat aktif pada kromosom X paternal.

Dengan menggunakan alat penyunting gen CRISPR, mereka menyelidiki apa yang akan terjadi jika mereka mengaktifkan kembali gen-gen ini di otak tikus tua yang hanya memiliki kromosom X maternal. Dalam pengujian, tikus-tikus ini menunjukkan peningkatan dalam pembelajaran spasial dan memori.

Apa Artinya Bagi Manusia?

“Yang menarik, pada manusia, ketiga gen ini terlibat dalam perlindungan kekebalan tubuh, tetapi peran pastinya dalam neuron belum sepenuhnya dipahami,” kata Dubal.

Penelitian selanjutnya dapat menyelidiki lebih lanjut apa yang dilakukan gen tersebut dalam neuron dan jenis sel otak lainnya. Tidak jelas juga bagaimana atau mengapa kromosom X dari orang tua yang berbeda mengalami perubahan epigenetik yang berbeda, tambahnya.

Tim tersebut juga ingin menyelidiki apa arti temuan ini bagi laki-laki, yang hanya membawa kromosom X dari ibu dan secara teori, dapat memiliki tingkat penuaan otak yang lebih tinggi. menurut Dubal,semakin aktif kromosom X dari ibu yang dibawa seseorang, semakin jelas dampaknya pada penuaan otak.“Tetapi hal itu masih harus dikonfirmasi,” ujarnya.

“Dan, tentu saja, karena penelitian saat ini hanya dilakukan pada tikus, penelitian selanjutnya harus melihat jaringan otak manusia untuk memeriksa apakah hasilnya berlaku, kata Buckley. “Ini adalah pekerjaan yang sangat unik dan baru tetapi itu peringatan,” tambahnya.

Dalam jangka panjang, rangkaian penelitian ini dapat membantu para ilmuwan memahami pengaruh jenis kelamin terhadap risiko demensia, membedakannya dari faktor-faktor lain, seperti pendidikan, yang lebih erat kaitannya dengan jenis kelamin,” kata Buckley.

Dengan mengidentifikasi faktor-faktor biologis yang mendorong penuaan otak, para peneliti dapat menentukan dengan lebih baik cara melakukan intervensi dan menyesuaikan perawatan untuk masing-masing pasien.

“Saat ini, kami melakukan satu ukuran yang cocok untuk semua,” kata Buckley. “Dan secara realistis, ini bukanlah cara kami untuk mengubah keadaan,” lanjutnya.  hay