Aficamten Buka Harapan Baru bagi Pasien dengan Penebalan Otot Jantung

AKTIVITAS fisik yang bagi banyak orang terasa sederhana, seperti berjalan cepat, menaiki tangga, atau melakukan pekerjaan rumah tangga, dapat menjadi tantangan bagi penderita penyakit otot jantung hipertrofik. Penyakit berupa penebalan otot jantung itu membuat organ tersebut lebih kaku dan mengganggu kemampuannya mengisi darah secara optimal.

Akibat dari hipertrofik, pasien dapat mengalami sesak napas, cepat lelah, dan kesulitan mempertahankan aktivitas fisik dalam waktu lama. Kondisi tersebut menjadi perhatian dalam pengembangan terapi penyakit otot jantung hipertrofik atau hypertrophic cardiomyopathy (HCM).

Dua penelitian terbaru menunjukkan bahwa obat eksperimental aficamten berpotensi membantu pasien dengan salah satu bentuk penyakit tersebut meningkatkan kapasitas olahraga sekaligus memperbaiki kondisi kesehatan yang mereka rasakan.

Temuan yang dipublikasikan dalam jurnal The New England Journal of Medicine dan Circulation itu secara khusus meneliti pasien dengan nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy (nHCM), yakni penyakit otot jantung hipertrofik tanpa sumbatan pada saluran keluar darah dari jantung.

Dalam penelitian yang melibatkan ratusan pasien, aficamten menunjukkan hasil lebih baik dibandingkan plasebo dalam memperbaiki status kesehatan yang dilaporkan pasien dan meningkatkan konsumsi oksigen puncak, salah satu ukuran objektif kapasitas olahraga. Penelitian pendamping juga menemukan perubahan pada sejumlah parameter fungsi jantung yang dapat membantu menjelaskan perbaikan tersebut.

Hasil ini penting karena pasien nHCM selama ini belum memiliki banyak pilihan terapi yang secara khusus menargetkan mekanisme penyakitnya. Meski demikian, temuan tersebut masih perlu dilanjutkan dengan pemantauan jangka panjang untuk memastikan seberapa lama manfaat pengobatan dapat bertahan dan bagaimana risiko terapinya dapat dikelola.

Penyakit yang Batasi Aktivitas

HCM merupakan kondisi yang umumnya berkaitan dengan perubahan genetik yang dapat diwariskan dalam keluarga. Perubahan tersebut menyebabkan otot jantung menebal, terutama pada dinding ventrikel, yaitu ruang jantung yang bertugas memompa darah. Pada sebagian pasien, penebalan ini membuat otot jantung menjadi kaku dan mengganggu proses pengisian darah.

Penyakit ini memiliki beberapa bentuk. Pada HCM obstruktif, penebalan otot jantung menghambat aliran darah yang keluar dari ventrikel kiri menuju pembuluh darah utama. Sementara itu, pada nHCM, pasien tidak mengalami sumbatan pada saluran keluar tersebut, tetapi tetap dapat mengalami gangguan fungsi jantung akibat perubahan struktur dan sifat otot jantung.

Perbedaan itu tidak berarti bentuk nonobstruktif selalu ringan. Pasien nHCM tetap dapat mengalami sesak napas, kelelahan, dan keterbatasan dalam melakukan aktivitas fisik. Gangguan relaksasi otot jantung dapat menyebabkan ruang jantung kesulitan terisi darah, sehingga tekanan di dalam jantung meningkat dan menimbulkan gejala.

HCM diperkirakan memengaruhi sekitar satu dari setiap 500 orang, meskipun angka sebenarnya dapat berbeda menurut populasi dan metode diagnosis. Dari keseluruhan penderita HCM, sekitar 30 persen diperkirakan mengalami bentuk nonobstruktif.

Selama ini, penanganan pasien nHCM umumnya disesuaikan dengan gejala, kondisi klinis, serta gangguan fungsi jantung yang dialami. Dokter dapat menggunakan obat untuk mengendalikan denyut jantung atau mengatasi masalah tertentu yang menyertai penyakit tersebut. Namun, pilihan yang secara langsung menargetkan mekanisme kontraksi otot jantung pada kelompok ini masih terbatas.

Situasi itulah yang mendorong peneliti menguji aficamten. Obat ini dirancang untuk memengaruhi proses kontraksi otot jantung, sehingga berpotensi membantu memperbaiki fungsi jantung pada pasien yang sesuai.

Uji Klinis Libatkan 517 Peserta

Penelitian yang diterbitkan dalam The New England Journal of Medicine melibatkan 517 peserta dengan nHCM. Para peneliti membandingkan hasil pengobatan menggunakan aficamten dengan plasebo, yaitu sediaan tanpa kandungan aktif yang digunakan sebagai pembanding dalam uji klinis.

Setelah 36 minggu, kelompok yang menerima aficamten menunjukkan perbaikan lebih besar pada dua aspek utama, yakni status kesehatan yang dilaporkan pasien dan kapasitas olahraga. Penilaian kesehatan berdasarkan laporan pasien membantu peneliti memahami perubahan gejala serta dampak penyakit terhadap aktivitas sehari-hari. Sementara itu, pengukuran kapasitas olahraga memberikan gambaran yang lebih objektif tentang kemampuan tubuh menggunakan oksigen ketika melakukan aktivitas berat.

Salah satu parameter yang digunakan adalah konsumsi oksigen puncak atau peak oxygen consumption (peak VO2). Nilai ini menunjukkan jumlah oksigen maksimal yang dapat digunakan tubuh selama aktivitas fisik intensif. Pengukuran tersebut melibatkan kemampuan sejumlah sistem tubuh, termasuk jantung, paru-paru, sirkulasi darah, dan otot, untuk bekerja bersama ketika kebutuhan energi meningkat.

Pada penderita penyakit jantung, kapasitas penggunaan oksigen dapat menurun karena jantung tidak mampu memenuhi kebutuhan sirkulasi tubuh secara optimal saat beraktivitas. Karena itu, peningkatan peak VO2 dapat menjadi petunjuk bahwa kemampuan fisik pasien membaik.

Hasil pengukuran ini juga memberi konteks tambahan terhadap laporan pasien yang merasa lebih sehat. Perbaikan gejala memang penting, tetapi hasil yang terlihat pada tes fisik dapat membantu menunjukkan bahwa perubahan tersebut tidak semata-mata bersumber dari persepsi pasien.

Lubna Choudhury, profesor kedokteran di Divisi Kardiologi sekaligus salah satu penulis kedua penelitian, mengatakan pasien nHCM selama ini belum memiliki terapi yang secara khusus dirancang untuk menargetkan kondisi tersebut.

“Dengan penelitian baru ini, saya sekarang dapat merekomendasikan kepada pasien terapi obat yang dirancang secara spesifik, yang dapat bekerja bagi mereka, membuat mereka merasa lebih baik, dan juga memperbaiki kondisi gagal jantung secara keseluruhan,” kata Choudhury.

Ia juga menekankan pentingnya peningkatan kapasitas olahraga sebagai ukuran objektif keberhasilan pengobatan. “Ini merupakan perubahan besar, karena benar-benar menunjukkan bahwa kita dapat memberikan dampak bagi pasien ini, bukan hanya pada bagaimana mereka merasa, tetapi juga secara objektif pada fungsi jantung yang kita ukur melalui peak VO2,” ujarnya.

Meski demikian, hasil tersebut perlu dipahami sesuai dengan periode pengamatan penelitian. Perbaikan setelah 36 minggu belum otomatis membuktikan bahwa aficamten dapat mencegah komplikasi berat, mengurangi angka kematian, atau memperpanjang harapan hidup. Manfaat semacam itu memerlukan bukti klinis tambahan dengan pemantauan lebih lama.

Bagaimana Aficamten Bekerja pada Otot Jantung?

Aficamten bekerja dengan mengurangi aktivitas cardiac myosin, protein yang memainkan peran penting dalam kontraksi otot jantung. Ketika jantung berdetak, protein miosin berinteraksi dengan aktin untuk menghasilkan tenaga yang membuat serat otot berkontraksi dan memompa darah.

Kontraksi merupakan bagian penting dari fungsi jantung. Namun, pada HCM, aktivitas kontraksi yang berlebihan dapat berkontribusi terhadap gangguan mekanis dan penggunaan energi pada otot jantung. Penebalan otot juga dapat mengubah kelenturan dinding jantung, sehingga proses pengisian darah menjadi lebih sulit.

Dengan memodulasi aktivitas miosin, aficamten ditujukan untuk mengurangi kontraksi yang berlebihan tanpa menghilangkan kemampuan jantung untuk memompa darah. Pendekatan ini dikenal sebagai penghambatan miosin jantung atau cardiac myosin inhibition.

Strategi tersebut berbeda dari pengobatan yang terutama ditujukan untuk mengendalikan gejala, misalnya dengan memperlambat denyut jantung. Aficamten bekerja pada mekanisme yang lebih dekat dengan proses kontraksi otot jantung itu sendiri.

Meski demikian, sasaran terapi bukan sekadar membuat kontraksi menjadi lebih lemah. Pengobatan harus menjaga keseimbangan antara pengurangan aktivitas kontraksi yang berlebihan dan kemampuan jantung memompa darah ke seluruh tubuh. Karena itu, respons setiap pasien dan perubahan fungsi jantung selama pengobatan perlu dinilai secara hati-hati.

Sebelum diuji pada pasien nHCM, aficamten telah diteliti pada HCM obstruktif. Penelitian terbaru kemudian memperluas pengujian ke kelompok nonobstruktif untuk mengetahui apakah mekanisme pengobatan tersebut juga dapat memberikan manfaat ketika sumbatan aliran darah bukan masalah utama.

Perluasan penelitian ini penting karena kedua bentuk HCM tidak sepenuhnya sama. Keberhasilan suatu obat pada HCM obstruktif tidak otomatis menjamin hasil serupa pada nHCM. Uji klinis khusus diperlukan untuk menilai efektivitas, keamanan, dan karakteristik pasien yang mungkin memperoleh manfaat.

Penelitian kedua yang diterbitkan dalam jurnal Circulation berupaya menjelaskan kemungkinan mekanisme di balik perbaikan yang ditemukan pada uji klinis. Para peneliti menganalisis pemeriksaan ekokardiografi, yaitu ultrasonografi jantung, yang dilakukan selama penelitian berlangsung.

Pemeriksaan tersebut memungkinkan dokter dan peneliti menilai struktur serta fungsi jantung, termasuk pergerakan otot, perubahan volume ruang jantung, dan kemampuan jantung mengisi darah di antara setiap denyut.

Dibandingkan dengan kelompok plasebo, peserta yang menerima aficamten menunjukkan penurunan sejumlah tanda kontraksi berlebihan dan perbaikan pada beberapa parameter fungsi diastolik. Fungsi diastolik merujuk pada kemampuan jantung mengendur setelah berkontraksi, sehingga ruang jantung dapat terisi darah sebelum denyut berikutnya. hay