Sel yang Kehilangan Kromosom Y Menjadi Petunjuk Terjadinya Kanker

PERUBAHAN genetik yang selama ini banyak dikaitkan dengan proses penuaan pada pria ternyata juga ditemukan pada jaringan di sekitar tumor. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa kehilangan kromosom Y tidak hanya terjadi di dalam sel kanker, tetapi juga dapat terdeteksi pada sel-sel jaringan yang secara mikroskopis masih terlihat normal.

Temuan ini membuka kemungkinan bahwa perubahan kromosom Y suatu hari dapat membantu memberikan petunjuk mengenai keberadaan kanker, terutama ketika jaringan yang diambil melalui biopsi tidak secara langsung mengenai bagian tumor.

Namun, para peneliti menekankan bahwa temuan tersebut masih berada pada tahap awal. Menurut studi yang dipimpin Dan Theodorescu dari University of Arizona Cancer Center, kehilangan kromosom Y belum dapat digunakan sebagai metode untuk mendiagnosis kanker.

Tim peneliti menganalisis jaringan dari ratusan pria dengan maupun tanpa kanker. Hasilnya menunjukkan pola yang menarik: jaringan normal dari pria tanpa kanker memiliki sinyal kromosom Y paling kuat, jaringan yang tampak normal tetapi berada di sekitar tumor memiliki sinyal yang lebih rendah, sedangkan jaringan tumor menunjukkan kehilangan kromosom Y paling besar.

“Yang paling mengejutkan bagi kami adalah kehilangan kromosom Y tidak terbatas pada kanker itu sendiri,” kata Theodorescu, yang juga menjadi penulis senior riset tersebut.

Apa Sebenarnya ­Kromosom Y?

Kromosom Y merupakan salah satu kromosom seks manusia. Pada umumnya, pria memiliki pasangan kromosom seks XY, sedangkan perempuan memiliki XX. Kromosom Y jauh lebih besar dibandingkan kromosom X dan membawa jumlah gen yang lebih sedikit.

Salah satu gen yang paling dikenal di dalam kromosom Y adalah SRY, yang berperan penting dalam perkembangan biologis menuju jenis kelamin laki-laki selama masa embrio. Namun, fungsi kromosom Y tidak berhenti pada perkembangan seksual saja.

Sejumlah gen yang berada pada kromosom Y juga memiliki peran dalam fungsi sel, termasuk regulasi aktivitas gen dan interaksi dengan sistem kekebalan tubuh. Seiring bertambahnya usia, sebagian pria mengalami kehilangan kromosom Y pada sebagian sel tubuh. Kondisi ini tidak berarti seluruh sel tubuh kehilangan kromosom Y.

Sebaliknya, perubahan tersebut dapat muncul hanya pada sebagian sel. Ketika sel yang telah kehilangan kromosom Y membelah dan menghasilkan keturunan, terbentuk kelompok sel yang memiliki susunan kromosom berbeda dalam jaringan yang sama. Fenomena inilah yang dikenal sebagai mosaic loss of Y, atau kehilangan mosaik ­kromosom Y.

Terjadi Secara Bertahap

Kondisi mosaik tersebut membantu menjelaskan mengapa kehilangan kromosom Y tidak selalu dapat dilihat melalui pemeriksaan jaringan biasa. Satu jaringan dapat terdiri atas jutaan sel; sebagian masih memiliki kromosom Y, sementara sebagian lainnya sudah kehilangan kromosom tersebut. Karena itu, ketika jaringan dilihat menggunakan mikroskop, bentuk selnya bisa tetap tampak normal.

Perubahan baru terlihat ketika peneliti menggunakan metode molekul yang mampu membedakan keberadaan kromosom tertentu. Dalam studi ini, para peneliti menggunakan metode fluorescence in situ hybridization (FISH). Teknik tersebut menggunakan penanda fluoresen untuk membuat kromosom tertentu dapat terlihat di dalam inti sel.

Dengan memberikan penanda pada kromosom X dan Y, peneliti dapat membandingkan sinyal keduanya dan memperkirakan seberapa banyak kehilangan kromosom Y yang terdapat dalam suatu sampel.

Lebih dari 4,3 Juta Inti Sel Diperiksa

Peneliti mengumpulkan 2.917 sampel jaringan yang berasal dari 405 pria dan mencakup 11 organ utama. Setelah melalui pemeriksaan kualitas, 1.000 sampel dapat digunakan dalam analisis akhir. Dengan teknik FISH, lebih dari 4,3 juta inti sel dapat diperiksa untuk melihat keberadaan kromosom X dan Y.

Para peneliti kemudian membuat suatu skor berdasarkan rasio sinyal kromosom tersebut. Skor ini digunakan untuk menggambarkan tingkat kehilangan kromosom Y dalam sebuah sampel jaringan.

Penting untuk memahami bahwa skor tersebut menggambarkan kondisi jaringan secara keseluruhan. Sampel jaringan dapat berisi berbagai jenis sel, seperti sel epitel, sel kekebalan tubuh, dan sel stroma. Karena itu, skor rendah tidak berarti setiap sel dalam sampel telah kehilangan kromosom Y.

Para peneliti juga membandingkan pendekatan tersebut dengan aktivitas gen yang berasal dari kromosom Y pada 25 sampel kanker prostat yang telah menyebar atau metastatik.

Ada Pola Antara Tumor dan Jaringan di Sekitarnya

Hasil analisis menunjukkan adanya pola yang disebut para peneliti sebagai suatu gradien. Jaringan normal dari pria tanpa kanker mempertahankan sinyal kromosom Y paling kuat. Sinyal tersebut kemudian menurun pada jaringan yang secara mikroskopis terlihat normal tetapi berada tepat di sebelah tumor. Pada tumor itu sendiri, kehilangan kromosom Y menjadi lebih tinggi lagi.

Pola ini ditemukan pada beberapa jenis kanker, meskipun besarnya kehilangan berbeda-beda. Tumor kolorektal dalam penelitian tersebut menunjukkan tingkat kehilangan kromosom Y paling tinggi.

Temuan tersebut menjadi penting karena jaringan yang berada di sekitar tumor selama ini dapat terlihat tidak berbeda dari jaringan sehat ketika diperiksa menggunakan mikroskop. Dengan kata lain, perubahan molekuler dapat muncul sebelum perubahan bentuk sel yang jelas terlihat secara histologis.

“Sebagian besar sel di sekitar tumor terlihat sepenuhnya normal di bawah mikroskop. Namun, melalui pemeriksaan FISH, sel-sel tersebut sudah mulai menunjukkan bukti kehilangan kromosom Y,” terang Theodorescu.

Apakah Otomatis Menyebabkan Kanker?

Pertanyaan paling penting yang muncul dari kajian tersebut adalah hubungan sebab-akibat. Ada setidaknya dua kemungkinan. Pertama, kehilangan kromosom Y mungkin menjadi salah satu perubahan yang membuat sel lebih mudah mengalami transformasi menuju kondisi kanker. Jika kehilangan tersebut mengubah fungsi sel atau responnya terhadap lingkungan jaringan, sel mungkin memperoleh karakteristik yang mendukung pertumbuhan abnormal.

Kemungkinan kedua justru sebaliknya. Proses biologis yang berlangsung di sekitar tumor mungkin menciptakan lingkungan yang memungkinkan sel yang sudah kehilangan kromosom Y bertahan atau berkembang lebih baik. Dengan desain riset yang membandingkan sampel jaringan pada satu titik waktu, kedua kemungkinan tersebut belum dapat dibedakan.

“Studi kami menunjukkan adanya hubungan antara kehilangan kromosom Y dan perkembangan kanker, tetapi penelitian ini sendiri tidak membuktikan hubungan sebab-akibat,” ujar Theodorescu.

Untuk menjawab pertanyaan tersebut, diperlukan eksperimen yang secara langsung mengubah keberadaan kromosom Y pada sel. Jika kehilangan kromosom Y sengaja dibuat pada sel dan kemudian meningkatkan kecenderungan sel tersebut menjadi kanker, hal itu akan memberikan bukti yang lebih kuat mengenai kemungkinan peran penyebab. Sebaliknya, jika kehilangan tersebut dicegah dan pembentukan kanker berkurang, hubungan kausal juga akan semakin kuat.

Hubungannya dengan Penuaan

Kehilangan kromosom Y sebenarnya bukan fenomena baru dalam biologi manusia. Sejumlah studi sebelumnya menunjukkan bahwa kehilangan kromosom Y pada sel darah menjadi semakin umum seiring bertambahnya usia pria. Kondisi tersebut juga telah dikaitkan dalam berbagai riset dengan sejumlah masalah kesehatan.

Dalam penelitian terbaru ini, usia yang lebih tua juga berhubungan dengan peningkatan kehilangan kromosom Y pada jaringan normal pria yang menderita kanker. Hubungan tersebut bahkan terlihat pada beberapa jaringan yang berada jauh dari tumor.

Namun, pola yang sama tidak ditemukan pada jaringan dari pria yang tidak mengalami kanker maupun pada jaringan tumor. Hal tersebut membuat hubungan antara penuaan, kehilangan kromosom Y, dan kanker menjadi lebih kompleks.

Jika kehilangan kromosom Y semata-mata merupakan akibat proses penuaan, peneliti mungkin mengharapkan pola yang lebih seragam pada jaringan pria yang lebih tua. Namun, riset ini menunjukkan adanya peningkatan yang lebih jelas pada jaringan normal di sekitar tumor. Meski demikian, hasil tersebut belum membuktikan bahwa kanker menyebabkan kehilangan kromosom Y ataupun sebaliknya. hay